Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей

Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей

Приходько Александр Евгеньевич канд. фармац. наук ЗАО «НПК Медиана-Фильтр»  

 

Данная статья посвящена  обзору современных требований, предъявляемых к качеству воды для фармацевтических целей ангро (вода очищенная, вода высокой степени очистки, вода для инъекций) Национальной, а также Европейской, Британской, Американской и Японской Фармакопеями, входящими в состав международного комитета по гармонизации требований (ICH). Будут рассмотрены типы воды, представленные в каждой из Фармакопей, методы получения, оценки качества. Автор надеется, что данная статья будет полезной для широкого круга читателей и специалистов, связанных с фармацевтическим производством.  

 

В соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к технологическому процессу, персоналу, используемому  оборудованию, помещениям, субстанциям, вспомогательным материалам, воздуху  и пр., и тенденциями, направленными  на ужесточение требований к фармацевтическим предприятиям (соответствие cGMP, cGEP и др.), возникает необходимость обеспечения надлежащего качества выпускаемой продукции на каждом этапе, каждом участке производства лекарственных средств (ЛС).  Это в полной мере относится и к предварительной подготовке, получению, хранению, распределению воды для фармацевтических целей.

Накопленный практический опыт производителей лекарственных препаратов  (особенно растворов для парентерального применения большого объема (инфузионных растворов)) в России и за рубежом  показывает, что причиной отзыва продукции и источником ее загрязнения является в большинстве случаев используемая вода неудовлетворительного качества. В связи с вышесказанным,  подготовка и получение воды относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым критическим стадиям технологического процесса на любом фармацевтическом предприятии. Поэтому, для оценки и анализа существующей или проектируемой системы водоподготовки, безусловно, необходимо знать современные требования к качеству воды и понимать, в каком месте для каких целей и какой тип воды необходимо использовать.

Основными документами в нашей  стране, регламентирующей требования к воде для фармацевтических целей  ангро (“Water in bulk”), на настоящий момент являются ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» и ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций».

Также имеются фармакопейные статьи на воду как готовую продукцию: ФС 42-213-96  «Вода для инъекций в ампулах» и ФС 42-2998-99 «Вода для инъекций во флаконах».

В большинстве стран мира для  оценки качества воды для фармацевтических целей наряду с национальными  фармакопеями руководствуются Европейской (EP), Американской (USP), Британской (BP) и  Японской (JP) фармакопеями, в которых  наиболее полно представлены различные типы воды для фармацевтических целей (табл. 1) и приведены требования к ее чистоте.

Таблица 1

Типы воды для фармацевтических целей 

 

Типы воды	ГФ XI изд.	EP  5-ое изд. 2005 г.	BP 2004 г.	JP 14-ое изд. 2002 г.	USP 28-ое изд. 2005 г.
Вода для инъекций (ангро)	+	+	+	+	+
Стерильная вода для инъекций (в упаковке)	+	+	+	+	+
Бактериостатическая вода для  инъекций (в упаковке)	-	-	-	-	+
Высокоочищенная вода (ангро)	-	+	-	-	-
Вода очищенная (ангро)	+	+	+	+	+
Вода очищенная (в упаковке)	-	+	+	-	-
Стерильная вода очищенная (ангро)	-	-	-	+	-
Стерильная вода очищенная (в упаковке)	-	-	-	-	+
Стерильная вода для ингаляций (в упаковке)	-	-	-	-	+
Стерильная вода для ирригаций (в упаковке)	-	-	-	-	+
Вода для диализа (ангро и в упаковке)	-	+	-	-	-
Вода (водопроводная, артезианская)	-	-	-	+	-
Вода для фармацевтических целей (ОФС)	-	-	-	-	+

 

 

Вода очищенная  

 

Вода очищенная (ВО) используется для  производства и/или изготовления нестерильных ЛС, а также для получения пара, санитарной обработки, мытья тары и укупорки (за исключением финишного ополаскивания при производстве и/или изготовлении стерильных ЛС), в лабораторной практике. На фармацевтическом производстве она является исходной при получении воды для инъекций.

Требования по физико-химическим показателям  и микробиологической чистоте, предъявляемые  к ВО различными фармакопеями, приведены в табл.2.

Согласно ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» она может быть получена методами дистилляции, ионного обмена, обратного  осмоса, комбинацией этих методов  или другим способом.

Однако следует отметить, что  дистилляция редко используется для получения ВО, т.к. существуют более экономичные методы (ионный обмен, обратный осмос и др.).

Для оценки качества ВО проводятся испытания на содержание восстанавливающих веществ, диоксида углерода, хлоридов, сульфатов, аммиака, кальция, нитритов и нитратов, тяжелых металлов; определяются сухой остаток, рН воды и микробиологическая чистота.

В ЕР 5-ого изд. 2005 г. требования к  ВО регламентируются соответствующей ФС 0008 «Вода очищенная» («Purified water»).

Согласно EP ВО может быть получена дистилляцией, ионным обменом или другими подходящими методами. В качестве исходной служит вода, соответствующая требованиям на воду питьевую.

Среди показателей качества ВО нормируются содержание нитратов, тяжелых металлов; определяются удельная электропроводность (УЭ) и содержание     общего органического углерода (ООУ). Как альтернатива определению ООУ в воде разрешается определение восстанавливающих веществ. Требования по микробиологической чистоте ВО носят рекомендательный характер и являются уровнем корректирующих действий (уровень корректирующих действий – уровень, при превышении которого технологический процесс действительно отклонился от нормальных условий и необходимо выполнить корректирующее действия для возвращения процесса к нормальным рабочим параметрам). Требования ВР 2004 г., предъявляемые к ВО, соответствуют требованиям ЕР, т.к. членами Европейского Фармакопейного комитета, ответственными за разработку фармакопейных статей на воду для фармацевтических целей, являются британские специалисты. Перед каждой из статей BP на ВО и ВДИ есть ссылка на то, что приведенные требования аналогичны требованиям соответствующих фармакопейных статей EP.

В JP 14-ого изд. 2002 г. требования к  ВО изложены в ФС «Вода очищенная» («Purified water») в разделе Официальных монографий для части II (Official Monographs for Part II).

Согласно JP ВО может быть получена дистилляцией, ионным обменом, ультрафильтрацией  или комбинацией этих методов  из воды, соответствующей требованиям  ФС  «Вода» («Water»). Важно отметить, что для получения ВО в разделе «Получение» JP не приведен метод обратного осмоса, а используется ультрафильтрация, хотя данный метод не способен удалять из воды неорганические ионы.

Среди показателей качества ВО нормируются содержание нитратов, нитритов, тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, аммиака, восстанавливающих веществ, сухого остатка, определяется кислотность и щелочность воды.

Отсутствие требований по микробиологической чистоте объясняется тем, что  они приведены в ФС «Вода» («Water»), которая является исходной для получения ВО (? 100 м.о./мл).

Требования USP 28-ого изд. 2005 г., предъявляемые  к BO, изложены в разделе официальных  монографий на воду (Official Monographs/ Water).

Согласно USP BO может быть получена любым подходящим методом из воды, соответствующей Американским, Европейским или Японским стандартам качества на воду питьевую.                

 

USP, в отличие от ГФ XI изд., EP, BP и JP, для оценки качества ВО использует только три показателя: УЭ, ООУ и микробиологическую чистоту. Требование по микробиологической чистоте – не более 100 КОЕ/мл, приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей (General information / <1231> Water for pharmaceutical purposes»), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий. 

 

Таблица 2 Требования к воде очищенной  

 

Показатели	ФС 42-2619-97	EP 5-ое изд. 2005 г.	BP 2004 г.	JP 14-ое изд. 2002 г.	USP 28-ое изд. 2005 г.
1	2	3	4	5	6
Методы получения	Дистилляция, ионный обмен, обратный осмос, комбинация этих методов или  другим способом	Дистилляция, ионный обмен  или другие подходящие методы	Дистилляция, ионный обмен  или другие подходящие методы	Дистилляция, ионный обмен, ультрафильтрация или комбинация этих методов. В случае использования ионного  обмена как финишного этапа, обеспечить надлежащую микробиологическую чистоту, либо использовать для удаления или  разрушения бактерий дополнительный метод	Любым подходящим методом
Описание	Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса	Бесцветная прозрачная жидкость	Бесцветная прозрачная жидкость	Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса	-
Качество исходной воды	-	Вода, соответствующая требованиям  на воду питьевую, установленным соответствующим  уполномоченным органом власти	Вода, соответствующая требованиям  на воду питьевую, установленным соответствующим  уполномоченным органом власти	-	Вода, соответствующая требованиям  на питьевую воду Американского Национального  ведомства по защите окружающей среды, или аналогичным требованиям  на питьевую воду Европейского Союза  или Японии
рН	5,0-7,0	-	-	-	-
Сухой остаток	0,001%	-	-	1 мг/ 100мл	-
Восстанавливающие вещества	1мл 0,01 KMnO4 / 100 мл	Альтернативный ООУ 0,1мл 0,02 KMnO4 / 100 мл	Альтернативный ООУ 0,1мл 0,02 KMnO4 / 100 мл	0,1мл 0,02 KMnO4 / 100 мл	-
Диоксид углерода	Отсутствие1	-	-	-	-
Нитраты, нитриты	Отсутствие	0,2 мг/л (нитраты)	? 0,2 мг/л (нитраты)	Отсутствие (отдельно определяются нитратный и нитритный азот)	-
Аммиак	0,00002% (в препарате)	-	-	0,05 мг/л	-
Хлориды	Отсутствие	-	-	Отсутствие	-
Сульфаты	Отсутствие	-	-	Отсутствие	-
Кальций	Отсутствие	-	-	-	-
Тяжелые металлы	Отсутствие	0,1 мг/л	0,1 мг/л	Отсутствие	-
Кислотность/ щелочность	-	-	-	Тест с цветными индикаторами	-
Алюминий	-	10мкг/л (для гемодиализа)	10 мкг/л (для гемодиализа)	-	-
Общий органический углерод (ООУ)	-	0,5 мг/л	0,5 мг/л	-	0,5 мг/л2
Удельная электропроводность (УЭ)	-	4,3 mS* см-1 (20оС) в линии или в лаборатории	4,3 mS* см-1 (20оС) в линии или в лаборатории	-	1,3 mS* см-1 (25оС) в линии; 2,1 S* см-1 (25оС) в лаборатории3
Микробиологическая чистота	100 м.о/мл при отсутствии сем Entero-bacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa	100 м.о/ мл4	100 м.о/мл4	Соотв. ФС «Вода» ( 100 м.о/мл)	100 м.о/мл5
Бактериальные эндотоксины (БЭ)	-	0,25 ЕЭ/мл  для гемодиализа	0,25 ЕЭ/мл для гемодиализа	-	-
Маркировка	-	На этикетке указывается, при необходимости, что вода может  использоваться для приготовления  диализных растворов	На этикетке указывается, при необходимости, что вода может  использоваться для приготовления  диализных растворов	-	-
Использование и хранение	Используют свежеприго-товленной или хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микро-биологических загрязнений	Хранится и распределяется  в  условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений	Хранится и распределяется  в  условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений	Используют свежеприго-товленной или хранят в подходящих плотно закрытых емкостях в условиях, предотвращающих микробиоло-гический рост	В системах получения, хранения и распределения холодной ВО возможно образование биопленок из микро-организмов, которые могут стать источником микробиологического загрязнения и бактериальных эндотоксинов, поэтому необходимо обеспечить периодическую санитарную обработку и микробиологический контроль6

Примечания:

1. – Под понятием «Отсутствие»  подразумевается отсутствие заметной  разницы между испытуемым раствором  и раствором без добавления  основного реактива, открывающего  данную примесь (например, …не  должно быть помутнения…, …не  должно быть опалесценции…, …  не должно появляться окрашивания…  и т.п.).

2. - требования приведены в ФС <643>  «Общий органический углерод»  («Total organic carbon»);

3. -  требования приведены в ФС <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»);

4. - уровни корректирующих действий  приведены в разделе «Получение»  ФС 07/2002:0008 «Вода очищенная» («Purified water»);

5. - уровни корректирующих действий  приведены в ОФС <1231> «Вода  для фармацевтических целей» («Water for pharmaceutical purposes»);

6. - требования приведены в ОФС  <1231> «Вода для фармацевтических  целей» («Water for pharmaceutical purposes») 

 

Вода для  инъекций

Вода для инъекций (ВДИ) используется для производства и/или изготовления стерильных ЛС, финишного ополаскивания  тары и укупорки, обработки систем приготовления, хранения и распределения, непосредственно контактирующих с  конечной продукцией (при производстве стерильных ЛС).

Требования по физико-химическим показателям, микробиологической чистоте, апирогенности и/или содержанию БЭ, предъявляемые к ВДИ различными фармакопеями, приведены в табл. 3.

Согласно ФС 42-2620-97 «Вода для  инъекций» конечной стадией получения  ВДИ должна быть дистилляция или  обратный осмос.

ВДИ должна выдерживать испытания, приведенные в ФС 42-2619-97 «Вода  очищенная», быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

В EP 5-ого изд. 2005 г. требования к  ВДИ представлены в ФС  0169 «Вода для инъекций» («Water for injection»). 

 

Таблица 3

Требования к воде для инъекций  

 

Показатели	ФС 42-2620-97	EP 5-ое изд. 2005 г.	BP 2004 г.	JP 14-ое изд. 2002 г.	USP 28-ое изд. 2005 г.
1	2	3	4	5	6
Методы получения (заключительная стадия)	Дистилляция, обратный осмос	Дистилляция	Дистилляция	Дистилляция, обратный осмос + ультрафильтрация из ВО	Дистилляция или метод, эквивалентный  или превосходящий дистилляцию  по удалению химических примесей и  микроорганизмов
Требование к качеству в соответствии с ФС «Вода очищенная»	Соответствует	Соответствует	Соответствует	Соответствует	Соответствует
Качество исходной воды	-	Вода, соответствующая требованиям  на воду питьевую, установленным соответствующим  уполномоченным органом власти либо вода очищенная	Вода, соответствующая требованиям  на воду питьевую, установленным соответствующим  уполномоченным органом власти либо вода очищенная	Вода, соответствующая требованиям  ФС «Вода» или ФС «Вода очищенная»	Вода, соответствующая требованиям  на питьевую воду Американского Национального  ведомства по защите окружающей среды, или аналогичным требованиям  на питьевую воду ЕС или Японии
Удельная электропроводность (УЭ)	-	1,3 mS* см-1 (25оС) в линии; 2,1 S* см-1 (25оС) в лаборатории3)	1,3 mS* см-1 (25оС) в линии; 2,1 S* см-1 (25оС) в лаборатории3)	-	1,3 mS* см-1 (25оС) в линии; 2,1 S* см-1 (25оС) в лаборатории4)
Общий органический углерод (ООУ)	-	0,5 мг/л5	0,5 мг/л	0,5 мг/л для ВДИ, полученной обратным осмосом в комбинации с ультра-фильтрацией	0,5 мг/л
Микробиологическая чистота	100 м.о./мл при отсутствии  сем. Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa	10КОЕ/ 100мл1	10КОЕ/ 100мл1	100 м.о./мл	10КОЕ/ 100мл2
Пирогенность	Апирогенна (биологический метод)	-	-	-	-
1	2	3	4	5	6
Бактериальные эндотоксины (БЭ)	0,25ЕЭ/мл (изменение №1), альтернативный  биологическому	0,25 ЕЭ/мл	0,25 ЕЭ/мл	0,25 ЕЭ/мл	0,25 ЕЭ/мл
Использование и хранение	Используют свежеприго-товленной или хранят при температуре от 5оС до 10оС или от 80оС до 95оС в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24 час.	Хранится и распределяется  в  условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений.	Хранится и распределяется  в  условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и попадание других видов загрязнений	Используется незамедлительно  или хранится  в течение ночи в подходящих емкостях в условиях, исключающих возможность микробиоло-гической контаминации и роста	Хранится и распределяется в условиях, предотвращающих микробиологический рост и образование БЭ6
Маркировка	На этикетке емкостей для  сбора и хранения ВДИ должно быть обозначено, что содержимое не простерилизовано	-	Если вода для инъекций распределяется в индивидуальных емкостях, то должно быть указано, что содержимое не простерилизовано	Вода для инъекций, полученная дистилляцией маркируется «Дистилли-рованная вода для инъекций», поскольку является общепринятым японским термином	-