Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей

 

 

Примечания:

1 - уровни корректирующих действий  приведены в разделе «Получение»  ФС «Вода для инъекций» («Water for injection»);

2 -  уровни корректирующих действий приведены в ОФС <1231> «Вода для фармацевтических целей» («Water for pharmaceutical purposes»);

3 - требования приведены в тесте  ФС EP 0169 «Вода для инъекций. Требования  и процедура определения аналогичны  ФС USP 28-го изд. <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»);

4 - требования приведены в ФС <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»);

5 - требования приведены в ФС <643>  «Общий органический углерод»  («Total organic carbon»); 

 

6 - требования приведены в ОФС  <1231> «Вода для фармацевтических  целей» («Water for pharmaceutical purposes») 

 

 

 

ВДИ разрешено получать из воды, соответствующей  требованиям на воду питьевую, или  из ВО только методом дистилляции  в установках, в которых части, контактирующие с водой, выполнены  из нейтрального стекла,  кварца или подходящего металла, и устроены таким образом, чтобы избежать уноса капель.               

 

ВДИ должна соответствовать требованиям, приведенным в ФС 0008 «Вода очищенная», и иметь дополнительные требования по  УЭ, микробиологической чистоте и содержанию БЭ.   

Требования BP 2004 г., предъявляемые  к ВДИ, соответствуют требованиям EP. 

В JP 14-ого изд. 2002 г., требования к  ВДИ, изложены в фармакопейной статье раздела Официальных монографий для части II/Вода («Official Monographs for part II).   

Согласно JP ВДИ может быть получена путем дистилляции ВО или воды, соответствующей требованиям ФС «Вода» («Water»), или с помощью  метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией из ВО. В случае, если ВДИ получена из ВО комбинацией методов обратного осмоса и ультрафильтрации, обязательным требованием является обеспечение условий, препятствующих проникновению микроорганизмов в получаемый пермеат через мембраны.

ВДИ должна соответствовать требованиям  на ВО и дополнительному требованию по содержанию БЭ. Важной особенностью является дополнительный контроль ООУ в ВДИ, полученной с помощью метода  обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией.

Согласно USP 28-ого изд. 2005 г. методами получения ВДИ, являются дистилляция  или метод, эквивалентный или  превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов. Данное изменение вступило в силу начиная с USP 27 изд. 2004 года (ранее в тексте ФС упоминались дистилляция и обратный осмос).

Исходной является вода, соответствующая  Американским, Европейским и Японским стандартам качества питьевой воды.

Требования к качеству ВДИ по USP 28-ого изд. 2005 аналогичны требованиям  на ВО за исключением дополнительного  требования по содержанию БЭ и более  строгих требований по микробиологической чистоте.

Требование по микробиологической чистоте – не более 10 КОЕ/100 мл,  приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей» (General information/<1231> Water for pharmaceutical purposes), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий. 

 

Изменения в требованиях зарубежных фармакопей к качеству воды для фармацевтических целей 

 

В последние годы наблюдается тенденция  замены традиционных показателей качества воды для фармацевтических целей. Основные изменения в требованиях к  качеству воды для фармацевтических целей произошли в USP, EP (табл.4).

Таблица 4

Изменения в требованиях зарубежных фармакопей к качеству воды

Показатели качества	EP 5-ое изд. 2005	USP 28-ое изд. 2005
Метод получения	Оставлен без изменений	Сохранен/Изменен
рН Кальций Сульфаты Хлориды Аммиак Диоксид углерода Сухой остаток Определение бактерий сем. Enterobacteriaceae	Удалены	Удалены
Удельная электропроводность (УЭ)	Добавлен	Добавлен
Общий органический углерод (ООУ)	Добавлен как альтернативный определению восстанавливающих веществ	Добавлен
Восстанавливающие вещества	Сохранен как альтернативный определению ООУ	Удален
Нитраты	Сохранен	Не определяется
Тяжелые металлы	Сохранен	Удален
Бактериальные эндотоксины (БЭ)	Сохранен1	Сохранен1
Микробиологическая чистота	Сохранен/Изменен2 В разделе «Получение»  частных фармакопейных статей «Вода  очищенная» и «Вода для инъекций», как уровень корректирующих действий	Сохранен/Изменен2 В ОФС «Вода для фармацевтических целей», как уровень корректирующих действий

Примечания:

1 - показатель используется для  оценки качества ВДИ;

2 - требование по микробиологической  чистоте ВДИ – не более 10 КОЕ/100мл 

 

Для изменения требований к качеству воды для фармацевтических целей  было несколько причин:

-          методы оценки качества воды были устаревшими;

-          большинство методов были полуколичественными;

-          методы не обладали достаточной чувствительностью;

-          методы не позволяли постоянно контролировать процесс получения и текущее качество воды;

-          методы не позволяли проследить тенденции изменения показателей качества воды;

-          отсутствие автоматизации методов;

-          очень длительное проведение анализа и, соответственно, задержка в получении результатов;

-          необходимость содержания большого количества людей для проведения лабораторных анализов.

Следует отметить, что для внесения в USP изменений в требования к  качеству воды потребовалось более 15 лет.

По мнению американских специалистов, большинство показателей качества ВО и ВДИ до  выхода USP 23-ого изд., 5-ого доп. (ноябрь 1996 г.) не подходили для современной оценки качества. Такие показатели, как «тяжелые металлы», «сухой остаток», «определение бактерий сем. Enterobacteriaceae» были исключены из фармакопейных статей. Методики определения содержания анионов и катионов («сульфаты», «кальций», «хлориды», «аммиак», «углекислый газ») были объединены в определение УЭ. Показатель «удельная электропроводность» был впервые официально утвержден  в конце 1996 г. и добавлен в USP 23-е изд. 5-ое доп. В это же время было впервые официально введено определение ООУ, как альтернатива определению восстанавливающих веществ. С мая 1998 г. фармакопейным стал только этот метод (USP 23-е изд. 8-ое доп.), а определение восстанавливающих веществ было исключено.

В 1998 г. из фармакопейной статьи был  исключен показатель «рН». Причиной этому послужило то, что при определении рН для достижения постоянного показания прибора (рН-метра) требуется установление равновесия между концентрациями газов, растворенных в воде и находящихся в атмосферном воздухе, которые оказывают влияние на точность измерений. Кроме того, значения рН, полученные при проведении анализов воды на фармацевтических предприятиях США, в течение нескольких лет соответствовали  значениям  5-7, которые регламентируются при определении  УЭ.

Показатель «микробиологическая  чистота» была включена в ОФС «Вода  для фармацевтических целей» только как рекомендуемый критерий (уровень  корректирующих действий). Вместе с  тем, указанный показатель необходимо рассматривать как руководящий, поскольку «Микробиологическая  чистота» наравне с «Бактериальными  эндотоксинами», являются основными  показателями безопасности и качества воды, особенно той, которая используется для приготовления парентеральных лекарственных средств.

В связи с совершенствованием методов  получения ВДИ в редакцию USP 27 изд. 2004 года в раздел «Получение»  были внесены дополнительные изменения, расширяющие круг методов, с помощью  которых возможно получение ВДИ  наравне с дистилляцией: «…Дистилляция  или метод, эквивалентный или  превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов…». Выделив в формулировке именно метод  дистилляции, американские специалисты  тем самым также признали, что  именно он является оптимальным методом  получения ВДИ.

Таким образом, требования, предъявляемые  к воде для фармацевтических целей, начиная с  мая 1998 г. (USP 23-е изд. 8-ое доп.) по настоящее время  (текущей является Фармакопея USP 28-ое изд. 2005 г.) уменьшились до 3 показателей - для ВО и до 4 показателей – для ВДИ, включая требование по микробиологической чистоте.

В EP новые показатели качества воды для фармацевтических целей (УЭ, ООУ, микробиологическая чистота) вступили в силу официально с EP 3-е изд., приложения 2000 г. Такие показатели как «нитраты»  и  «тяжелые металлы» были сохранены. Как альтернативный определению восстанавливающих веществ введен показатель «общий органический углерод». Кроме этого введен показатель «удельная электропроводность». Требования по микробиологической чистоте (не более 100 КОЕ/мл – для ВО; 10 КОЕ/100мл – для ВДИ)  носят рекомендательный характер и являются уровнями корректирующих действий. Следует отметить, что требование по микробиологической чистоте, как и в ГФ XI изд., включено в частные фармакопейные статьи, в отличие от USP, где требования приведены в ОФС «Вода для фармацевтических целей».

Таким образом, начиная с EP 3-го изд., дополнения 2000 г., при оценке качества воды для фармацевтических целей, определяют «нитраты», «тяжелые металлы», «удельную  электропроводность», «восстанавливающие вещества» или «общий органический углерод», «бактериальные эндотоксины» (для ВДИ) и «микробиологическую  чистоту».

Хотя EP при утверждении новых  фармакопейных статей и ориентировалась  на USP, показатели и требования к  качеству воды отличались друг от друга. Можно выделить несколько основных отличий в требованиях к ВО и ВДИ (ангро) EP от USP:

-          использование в EP только метода дистилляции для получения ВДИ;

-          включение в частные фармакопейные статьи EP пределов корректирующих действий по микробиологической чистоте;

-          различные требования по показателю «удельная электропроводность» ВО и различные методики определения данного показателя;

-          сохранение в EP показателей «нитраты» и «тяжелые металлы» и определение восстанавливающих веществ как альтернативного метода определению ООУ.

-          различие в методиках определения ООУ и микробиологической чистоты.

Стоит отдельно остановиться на показателе «удельная электропроводность». На протяжении более 5 лет, унификация требований к качеству воды по этому показателю, методика определения оставалась и  остается нерешенной у членов международного комитета по гармонизации (ICH).

До выхода в свет дополнения 4.8. EP 4-ого изд. 2004 года методики определения  данного показателя и требования к качеству воды (в частности к  воде очищенной) были различными.

Для определения удельной электропроводности и воды очищенной, и воды для инъекций в USP существует общая фармакопейная статья  <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»). Согласно ей определение проводится в 3 этапа:

Первый этап позволяет определять показатель в линии. Он не требует лабораторных измерений, хотя они также допустимы.

Измеряют температуру и УЭ воды с помощью кондуктометра без  температурной компенсации. Если полученное значение УЭ превышает значение, представленное в табл.5, то переходят ко второму  этапу. 

 

Таблица 5 Температура и требования по показателю удельной электропроводности(без температурной компенсации) 

 

Температура (оС)	Удельная электропроводность воды, (мкСм/см)
0	0,6
5	0,8
10	0,9
15	1,0
20	1,1
25	1,3
30	1,4
35	1,5
40	1,7
45	1,8
50	1,9
55	2,1
60	2,2
65	2,4
70	2,5
75	2,7
80	2,7
85	2,7
90	2,7
95	2,9
100	3,1

 

 

Накопленный опыт показал, что большинство  предприятий ориентировалось на соответствие качества воды требованиям  фармакопейной статьи именно на первом этапе.

На втором этапе испытуемый образец воды (100 мл или более) отбирают в емкость соответствующего объема и перемешивают. Доводят, при необходимости, температуру воды до 25 ± 1 ^оС и поддерживают ее на данном уровне во время проведения испытаний. Активно перемешивая испытуемую пробу, периодически снимают показания кондуктометра. Когда изменение показателя (обусловленное поглощением  диоксида   углерода  из  воздуха) не  будет  превышать  0,1 мкСм/см за 5 мин, записывают значение удельной электропроводности.

Вода будет соответствовать  требованиям в том случае, если измеренное значение удельной электропроводности не будет превышать 2,1 мкСм/см.

Если полученное значение УЭ превышает 2,1 мкСм/см, то переходят к третьему этапу.

На третьем этапе поддерживают температуру воды  на уровне 25 ± 1 ^оС и активно перемешивают испытуемый образец воды в течение 5 мин. Затем прибавляют 0,3 мл свежеприготовленного насыщенного раствора калия хлорида (на 100 мл испытуемого образца) и определяют рН раствора с точностью ± 0,1 единицы рН. 

 

Используя табл. 6 определяют допустимое значение УЭ при измеренном значении рН раствора.

Вода будет соответствовать  требованиям в том случае, если полученное значение УЭ не будет превышать  требований по удельной электропроводности при измеренном значении рН раствора, представленных в табл.6.