Изучение влияния селенсодержащих соединений на системную гемодинамику и мозговой кровоток

 

В настоящее время была обобщена большая группа химических передатчиков сигналов между нейронами и от нейронов на эффекторные клетки получившая название нейротрансмиттеры (НТ). Именно НТ создают возможность объединения отдельных нейронов в целостный головной мозг и позволяет ему успешно выполнять все его многообразные и жизненонеобходимые функции.

 

Нейротрансмиттеры делят на нейромедиаторы – прямые передатчики нервного импульса, дающие пусковые эффекты (изменение  активности нейрона, сокращение мышцы, секрецию железы), и нейромодуляторы  – вещества модифицирующие эффект нейромедиаторов. Соотношение концентрации и активности нейромедиаторов определяет функциональное состояние большинства постсинаптических клеток. Нейромодуляторы обычно действуют более локально в определённых зонах мозга [38, 39].

 

Большинство НТ синтезируется в  нейронах. Затем они транспортируются в везикулы в обмен на накопленные там Н+ (аккумуляция протонов в везикулах осуществляется особой Н+-АТФазой за счёт энергии АТФ). Эти везикулы расположены в нервном окончании, НТ хранятся в них в высоких концентрациях (до 100-500 мМ). Когда распространяющийся по нерву потенциал действия приходит в зону везикул, он открывает потенциалзависимые Са2+-каналы, ионы Са2+ входят в нервные клетки, что приводит к выбросу их из НТ в синапс.

 

Различают возбуждающие и ингибирующие, или тормозящие НТ. Эффекты первых преобладают в состоянии бодрствования и высокой функциональной активности, вторых - в покое и особенно во время спокойного сна без сновидений. По химической структуре НТ можно разделить на 5 классов: аминокислоты, амины и их производные, нейропептиды, нуклеозиды и нуклеотиды, стероиды. Последние 2 класса пока представлены едиными веществами [40, 41].

 

Все НТ диффундируют через синапс и на наружной стороне плазматической мембраны постсинаптической клетки связываются со специфическими рецепторами. НТ не требуется проникать через мембрану клетки, внутрь клетки поступает не сам НТ, а сигнал, возникающий при связывании НТ с рецептором. Восприятие, преобразование, усиление и передачу сигнала внутрь клетки и затем внутрь её органелл осуществляют сигнал-трансдукторные системы (СТС). Рецепторами нейромедиаторов являются регуляторные субединицы быстрых ионных каналов (Na+ – или Сl-) – это ионотропные рецепторы. Эффекты нейромодуляторов реализуются более сложными СТС, включающими рецепторы, ГТФ-зависимые G-белки, мембранные ферменты, Ca2+ - или К+ - каналы, вторые посредники и их белковые рецепторы (чаще всего протеинкиназы) – это метаботропные рецепторы. Разные механизмы реализации сигналов определяют временные различия: нейромедиаторы действуют за время нервного импульса – миллисекунды (быстрые ответы клеток), модуляторы – за секунды или минуты, такие эффекты называются медленными.

 

Главные медиаторы головного мозга  – аминокислоты. К возбуждающим относятся глутамат и аспартат. При  освобождении в синапс они через ионотропные рецепторы открывают быстрые натриевые каналы, что приводит к быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов натрия. Это деполяризует плазматическую мембрану и вызывает возбуждение нейрона. Возбуждающие аминокислоты необходимы для всех функций мозга, включая поддержание его тонуса, бодрствования, психологической и физической активности, регуляцию поведения, обучение, память, восприятие чувствительных и болевых импульсов. Однако их избыток вызывает тяжёлые заболевания. Например, избыток глутамата приводит к судорожным приступам. При ишемии в синапс выделяется так много глутамата, что вызывает чрезмерное накопление ионов Ca2+ в постсинаптическом нейроне и его перевозбуждение (нейротоксическое действие) – возникает инсульт [1, 41].

 

Ещё один возбуждающий медиатор – ацетилхолин (АХ), активирующий ионотропные N-холинорецепторы с открытием тех же быстрых натриевых каналов. Через эти рецепторы АХ участвует в функциях базальных ганглиев головного мозга, связанных с регуляцией двигательной активности и мышечного тонуса.

 

Главный ингибирующий нейромедиатор  головного мозга – гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК). Образуется из глутамата, связывается с ГАМК ионотропными ГАМКА рецепторами (субъединицами  хлоридных каналов), что приводит к их открытию и быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов Cl-. Эти ионы вызывают гиперполяризацию и в результате - торможение нейрона

 

Аминокислота глицин – особый ингибирующий нейромедиатор спинного мозга. Он действует  по аналогичному механизму, а антагонистом его рецепторов является стрихнин. [36, 37, 38, 38, 40, 42, 43].

 

К нейромодуляторам относятся все  нейромедиаторы, но их модулирующие эффекты  реализуются не через ионно-, а  через метаботропные рецепторы. Ацетилхолин через М-холинорецепторы  включает 3 разные СТС, что снижает уровень цАМФ, открывает К+ - каналы и вызывает накопление липидных вторых посредников и затем ионов Са2+. Через М-холинорецепторы (их в мозге больше чем N-рецепторов) АХ стимулирует образование условных рефлексов и память. Так при болезни Альцгеймера характерна ранняя гибель холинергических нейронов. Через эти рецепторы АХ реализует активность мотонейронов спинного мозга и регуляцию внутренних органов парасимпатическими нервами системы. ГАМК и её синтетические агонисты через оба типа рецепторов ГАМКА и ГАМКВ – снижают активность головного мозга.

 

Существует большое количество специализированных нейромодуляторов. В головном мозге из прогестерона образуются активирующие мозг нейромодуляторы  – нейростероиды. В отличие от большинства стероидных гормонов они действуют не путём проникновения в ядро клетки и соединения с ядерными рецепторами, а в результате активации ГАМКА– рецепторов нейронов [38, 41, 43].

 

Описанные 3 типа СТС опосредуют действие и некоторых других ингибирующих модуляторов, в том числе и пока единственного нуклеозидного НТ – аденозина. Через свои А1-рецепторы он снижает концентрацию ионов Са2+ в нейронах, что ингибирует высвобождение многих НТ, снижает тонус головного мозга, способствует утренней вялости [43, 44, 45].

 

Важный класс нейромодуляторов – моноамины: катехоламины (КА) и индолилалкиламины. КА синтезируются из аминокислоты тирозина, активность ключевого фермента синтеза тирозингидроксилазы увеличивается системой цАМФ – протеинкиназа А. КА обеспечивают функционирование симпатико-адреналовой системы. Дофамин освобождается в основном в синапсах базальных ядер головного мозга, норадреналин – в стволе мозга и окончаниях симпатических нервов. Дофамин – тормозной модулятор, снижающий эффекты возбуждающего медиатора АХ [38].

 

Норадреналин вызывает накопление в клетке ионов Са2+ (через α1-адренорецепторы) и цАМФ (через β-адренорецепторы). Активируется ретикулярная формация ствола, что тонизирует головной мозг, включая кору больших полушарий.

 

Однако те же КА через α2-адренорецепторы снижают концентрацию ионов Са2+ и цАМФ, что приводит к уменьшению выделения норадреналина и других НТ. ГАМК, аденозин и селективные антагонисты α2-адренорецепторов реализуют и другую приспособительную стратегию – толерантную. Для неё характерно снижение потребления кислорода, температуры тела и катаболизма с уменьшением активности головного мозга и других физиологических систем. В результате значительно увеличивается устойчивость организма ко многим экстремальным факторам.

 

Индолалкиламины образуются из аминокислоты триптофана: серотонин – в стволе головного мозга и энтерохромаффинных клетках кишечника, мелатонин – в эпифизе. Серотонин – снижает агрессивность, страх, депрессию, стимулирует пищевое поведение, сон и снижает болевые условные рефлекса, способствует обучению и лидерству. Мелатонин преимущественно вырабатывается ночью и способствует сну, тормозит выделение гонадотропных гормонов. Оба индолалкиламина снижают половую активность [39].

 

Наряду с этим большие успехи, достигнутые в последнее десятилетие в изучении синаптических молекул позволяют выделить группу атипичных трансмиттеров или нейрональных мессенжеров. К таким соединениям относят газ – оксид азота (NO), цинк, выполняющий функции антагонистического котрансмиттера NMDA-рецепторов, а также локализованный в ганглиальных клетках d-серин, являющийся эндогенным лигандом места связывания глицина, входящего в состав NMDA-рецепторного комплекса [36, 37, 38, 38, 40, 44, 45, 46].

 

Метаболическая, миогенная и гуморальная  регуляция

 

Миогенная регуляция мозгового кровотока осуществляется за счёт изменения внутриартериального давления и прямой ответной реакции мышц сосудистой стенки в виде сужения артерий при его повышении или их расширения при его снижении (феномен Остроумова - Бейлисса). Действие этой реакции кратковременно [26, 36].

 

Важной особенностью головного  мозга является его высокая метаболическая активность. При поражениях головного  мозга нарушения кровообращения приводят к сопряженным изменениям метаболических процессов независимо от характера повреждающего воздействия - травмы, компрессии, гипоксии мозга. Нарушения кровообращения и метаболизма мозга развиваются в определенной последовательности - накопление лактата, тканевой ацидоз, паралич вазомоторов, нарушение ауторегуляции, нарушение регуляции внутричерепного давления, исчезновение реакции церебральных сосудов на изменение концентрации углекислого газа, утрата контроля метаболизма, развитие отека мозга.

 

Активным фактором, влияющим на сосудистую стенку, является напряжение углекислоты  в артериальной крови. Механизм действия СО2 на сосуды мозга изучен в работах многих авторов [27, 32, 47].

 

Величина просвета артерий зависит  от напряжения СО2 в капиллярах и  тканях, концентрации ионов Н+ в околососудистом  пространстве и напряжения О2. Повышение  напряжения СО2 вызывает выраженную дилатацию сосудов. Так, при повышении рСО2 вдвое мозговой кровоток также удваивается. Действие СО2 опосредовано соответствующим увеличением концентрации Н+, образующихся при диссоциации угольной кислоты. Прочие вещества, при накоплении которых увеличивается концентрация ионов водорода, также усиливают мозговой кровоток. Уменьшение напряжения кислорода вызывает расширение сосудов, а увеличение - сужение. Однако влияние рО2 на просвет сосудов ниже, чем влияние рСО2. Влияние углекислоты на церебральную гемодинамику объясняется либо непосредственным влиянием на сосудистую сеть, расположенную вблизи артериального конца капилляров [44, 48, 49], либо изменениями рН цереброспинальной жидкости, окружающей артериолу.

 

Многие авторы полагают, что действие СО2 на сосуды мозга реализуется с помощью нервных механизмов [29, 45, 46]. Существенная роль в механизме действия СО2 отводится также местным нервным механизмам [21, 24, 47]. Реакция мозгового кровотока на гиперкапнию ослабевает при гипотензии, ишемии мозга [48, 49, 50, 51, 52]. Этот эффект объясняют дилатацией артерий под действием накопившихся в условиях патологии кислых продуктов метаболизма и уменьшением резервных возможностей для их дальнейшего расширения [53, 54].

 

 

Влияние кислорода на цереброспинальное кровоснабжение выражено слабее по сравнению с СО2. Однако гипероксия и избыточная оксигенация крови ведут к сужению сосудов мозга, а гипоксия наоборот вызывает дилатацию и увеличение церебрального кровотока [55, 11, 44, 18]. Считают, что вазоконстрикторная реакция при гипербарической оксигенации носит приспособительный характер, защищая мозг от проникновения в него избыточного кислорода [48, 56].

 

В процессе адаптации сосудистого  тонуса мозга к гипоксии предполагается участие тканевого метаболизма путем увеличения анаэробной передачи продукции АТФ в гладких мышцах мозговых сосудов [53, 57].

 

В литературе имеются данные об участии  ионов К+ и Н+ в регуляции тонуса сосудов мозга [58, 44, 53, 59, 60]. Биохимические  исследования [44] свидетельствуют о том, что под влиянием Са2+ интенсивность потребления кислорода и величина дыхательного контроля мозга повышаются, в тоже время увеличение концентрации ионизированного Са2+ в растворимой цитоплазме обеспечивает метаболические эффекты синаптической передачи нервных импульсов. Ионы Са2+ являются важным компонентом сосудистой стенки, запускающим сократительный мышечный механизм. Концентрация Са2+ оказывает влияние на диаметр пиальных артерий: увеличение ее приводит к их сужению, а снижение к расширению этих сосудов [61].

 

К метаболическим факторам регуляции  мозгового кровотока относятся  сдвиги газового состава крови, напряжения в ней кислорода, углекислоты [25, 62, 63]. Изменения газового состава  крови изменяет рН среды, окружающей сосуды [64], вызывает сдвиг концентрации различных вазоактивных веществ [65, 66].

 

При различных изменениях системной  гемодинамики роль данного механизма  уникальна.

 

Монооксид азота образуется в эндотелии  сосудов, способствует расширению микрососудов и является постоянным регулятором микроциркуляции. Согласно данным [67], большое количество этого вещества образуется в эндотелии капилляров. Угнетение его синтеза существенно изменяет скорость кровотока в капиллярах мышц. Предполагается, что угнетение синтеза монооксида азота в эндотелии после тяжелой ишемии ведет к массовой адгезии нейтрофилов к стенкам микрососудов и к ухудшению или прекращению их «проходимости» для крови.

 

В регуляции МК проявляют себя гуморальные  механизмы, которые разделяют на 2 группы: 1 – гормоны, вырабатываемые нервными окончаниями железистых и тучных клеток, действие которых направлено на тонус прилежащих сосудов; 2 – гормоны, вырабатываемые специализированными органами внутренней секреции [68]. Гуморальные факторы обладают выраженными вазоактивными свойствами. Брадикинин вызывает у человека церебральную дилатацию и увеличение кровотока [69].

 

Под влиянием ацетилхолина в опытах описано как расширение, так и  сужение пиальных артерий [22, 70, 71, 72, 73]. Аппликация серотонина на поверхность  мозга вызывает длительную констрикцию крупных пиальных артерий [11, 23, 56, 74] за счет преимущественного действия на Д-рецепторы сосудистой стенки. Отмечено двухфазное действие дофамина – первичное сужение с последующей дилатацией [11, 75, 76, 77]. Важная роль принадлежит b-адренорецепторам в регуляции тонуса сосудов и метаболизма мозга у человека [73, 78]. Установлены региональные различия в распределении a- и b-адренорецепторов в сосудах мозга. Каротидная артериальная система более чувствительна к норадреналину, чем позвоночная [11, 21]. Простагландины вызывают неоднозначные реакции на внутри- и внечерепные сосуды. Теория, объясняющая многосторонние действия простагландинов основаны на способности их влиять на синтез циклических нуклеотидов, главным образом цАМФ [11, 79].