Антиагреганты

АСК в качестве антиагрегантной терапии нашла свое место при лечении острого коронарного синдрома, у пациентов с высоким коронарным риском, при хронической ИБС, ишемическом инсульте, атеросклеротическом поражении периферических артерий и многих других состояний, связанных с риском возникновения тромбоза, у больных, перенесших кардиоваскулярные вмешательства, страдающих фибрилляцией предсердий и другими нарушениями ритма.

Несмотря на появление других антиагрегантов, АСК продолжает широко использоваться, оставаясь «золотым стандартом», так как высокая клиническая эффективность, доступность и небольшая стоимость делают ее вне конкуренции.

 Есть две существенных проблемы, связанные с широким применением АСК. Первая из них – это установленная резистентность к препарату, приводящая к снижению его эффективности. Вторая, свойственная всей группе НПВП, – побочные эффекты, и прежде всего влияние АСК на желудочно–кишечный тракт (ЖКТ).

Причина развития резистентности пока еще точно не установлена. Одним из механизмов ее появления может быть изменение ферментативной активности, увеличение плотности рецепторов, различные изменения фармакодинамики, лекарственное взаимодействие. Как показали в своем исследовании Shen et al., 2009, устойчивость к АСК наблюдалась у лиц более старшего возраста, имеющих высокий уровень общего холестерина и ЛПНП, уровень гематокрита ниже и количество тромбоцитов в крови ниже по сравнению с АСК–чувствительным лицами . Для преодоления устойчивости предлагают использовать увеличение дозы, производить замену АСК или комбинировать ее с другими антиагрегантами, проводить мониторинг тромбоцитарной активности и так далее.

Побочные эффекты АСК и НПВП хорошо изучены и связаны в первую очередь непосредственно с механизмом действия – влиянием на ЦОГ. Наиболее распространенным и опасным их них является специфическое поражение ЖКТ, названное гастропатией, а свойство группы препаратов – гастротоксичностью.

Влияние салицилатов на ЖКТ было описано практически сразу с их появлением. Тогда оно связывалось с их непосредственно раздражающим действием на слизистую желудка. Предполагалось даже, что салициловая кислота может вызвать желудочное кровотечение. Для снижения риска развития подобных осложнений первые НПВП использовались в виде облаток и капсул, их рекомендовали принимать после еды, запивать молоком, использовать со щелочными шипучими напитками. АСК переносилась значительно лучше и потому довольно долго считалась безопасным лекарством.

В 1938 г. Douthwait A. и Lintoff J. опубликовали в Lancet результаты эндоскопического исследования желудка с «аспириновыми» эрозиями. В дальнейшем уже многие исследователи в разных странах представили работы, касающиеся изучения лекарственных язв ЖКТ вследствие приема НПВП. Основное изучение НПВП–ассоциированной патологии пришлось на 1970–80–е гг., оно началось с широкого внедрения в клиническую практику фиброэндоскопии. Понимание значимости НПВП–гастропатии пришло уже с развитием клинической эпидемиологии, когда было выяснено, что прием «безобидных» обезболивающих приводит не только к язвам и эрозиям, но и к смертельным кровотечениям, частота которых оказалась неоправданно высока. Так, эрозии и язвы желудка наблюдаются в 9–20% случаев, а желудочно–кишечные кровотечения возникают почти в 1–12%, что, учитывая общее количество пациентов, принимающих НПВП по различным показаниям, превращается в огромную цифру. Статистические данные значительно варьируют от исследователя к исследователю, в зависимости от конкретного препарата и от тех показаний, по которым принимаются НПВП.

В настоящее время НПВП–гастропатия хорошо изучена, и ее характеристика выглядит следующим образом:

 • локализация поражений  преимущественно в антральном  отделе желудка в виде эрозий  и язв; поражение 12–перстной кишки  наблюдаются значительно реже, как правило, на фоне ранее имеющейся язвенной болезни;

 • умеренная или вовсе  отсутствующая субъективная симптоматика  в виде болевого синдрома;

 • неспецифическая диспепсия (тошнота, изжога, дискомфорт в эпигастрии);

 • желудочно–кишечное кровотечение (ЖКК), чаще проявляющееся микрокровопотерями.

Определены факторы риска гастропатии, среди которых наиболее значимы пожилой возраст, одновременный прием глюкокортикостероидов, женский пол, наличие ревматических болезней.

Разработанные меры профилактики и лечения гастропатии основаны на результатах крупных клинических исследований. В настоящее время для предотвращения и лечения НПВП–индуцированных гастропатий применяются три группы препаратов: блокаторы Н2–рецепторов второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений (1–я группа); блокаторы Н+, К+–АТФазы (омепразол и др.; 2–я группа); синтетический аналог простагландинов Е1 мизопростол. Использование сукральфата и антацидов не продемонстрировало эффективности.

Но из любого правила есть свои исключения. Перечисленные выше три группы препаратов прежде всего показаны при применении НПВП и АСК в «больших», антиревматических дозах. Что касается применения АСК в качестве антиагреганта у кардиологических пациентов, то были выяснены некоторые особенности, позволяющие сформулировать рекомендации.

Во–первых, необходимо понимать, что низкие дозы АСК также способны вызывать серьезные осложнения со стороны ЖКТ. Мета–анализ 24 рандомизированных клинических исследований, включавших 66 тыс. пациентов, показал, что частота ЖКК на фоне приема низких доз АСК более чем в 1,5 раза выше по сравнению с лицами, не получающими этот препарат и другие НПВП [Derry S. и Loke Y.]. Хотя частота НПВП–гастропатии у кардиологических пациентов значительно ниже, чем у пациентов ревматологического профиля, большое количество лиц первой категории обозначает междисциплинарную серьезную проблему.

Во–вторых, при использовании АСК в малых дозах прежде всего характерна диспепсия, наблюдаемая более чем у 40% пациентов. Патогенез диспепсии отличается от патогенеза НПВП–гастропатии и в большей степени определяется не системным, а контактным действием АСК на мембраны эпителиоцитов, приводящим к обратной диффузии ионов водорода в слизистую, при этом последующее снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое.

Диспепсия оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни и приводит к существенным материальным затратам, поскольку является основной причиной для обращения к врачам, проведения дорогостоящих диагностических процедур и длительного приема различных препаратов для купирования этого осложнения.

Однако токсичность АСК в отношении слизистой желудка является дозозависимой, и, соответственно, увеличение дозы может сопровождаться нарастанием частоты побочных эффектов. Несмотря на то, что в некоторых рандомизированных исследованиях проведены сравнения эффективности АСК в дозах < 75 и более 75 мг, эффективность АСК в дозах < 75 все же гораздо менее изучена. В то же время назначение высоких (более 500 мг) доз АСК не выявило особых преимуществ по сравнению с меньшими дозами (по данным мета–анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration). Поэтому в настоящее время рекомендуемая ежедневная доза АСК – от 75 до 325 мг в сутки, причем наиболее оптимальной (по профилю безопасности и эффективности) является доза 75–150 мг.

Предотвращение неблагоприятных эффектов АСК пошло двумя путями. Первый из них состоял в разработке специальных лекарственных форм. Было предложено использовать препараты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, устойчивой к воздействию желудочного сока [7]. Однако было установлено, что оболочка существенно замедляет всасывание АСК и снижает его биодоступность, особенно у лиц с избыточной массой тела, по сравнению с обычными препаратами, что может являться причиной появления резистентности, с одной стороны, и способствовать появлению «истинных» нестероидных язв, с другой. Последнее связано с измененной фармакокинетикой АСК, увеличением ее периода полувыведения.

Другой путь – это использование антацидов и создание так называемых буферизированных препаратов АСК. Антациды способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении НПВП. Было установлено, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением содержания простагландинов в слизистой, усилением секреции бикарбонатов и увеличением количества гликопротеинов желудочной слизи. Высокой кислотонейтрализующей способностью и быстрым эффектом обладают антациды, содержащие гидроксид магния, который, кроме того, обладает и антипептической активностью.

Использование антацидов с АСК также способно изменить фармакокинетику последней. Неионизированная форма АСК всасывается лучше и при увеличении рН более 3,5 может наблюдаться снижение биодоступности. Однако в этой ситуации увеличивается растворимость препарата, который всасывается значительно быстрее, что демонстрируют такие буферизированные формы, например, как Алказельцер. Таким образом, существенного изменения фармакодинамики не происходит, а первичный повреждающий эффект, вызывающий диспепсию, исчезает.

В одной из первых работ по изучению буферизированных и небуферизированных форм салицилатов показано, с одной стороны, отсутствие влияния на всасывание АСК, с другой – уменьшение повреждения слизистой оболочки желудка при использовании формы с гидроксидом магния.

В другом исследовании предварительное использование алюминий– и магний–содержащих антацидов перед приемом АСК существенно уменьшило субъективные симптомы диспепсии и в некоторой улучшило степени эндоскопическую картину слизистой желудка у здоровых добровольцев по сравнению с плацебо. Доза АСК была довольно большой – 1500 мг.

Оптимальной комбинированной формой АСК и гидроксида магния в качестве антацида является препарат Кардиомагнил (Никомед), выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток двух дозировок: содержащих 75 мг АСК и 15,2 мг гидроксида магния или 150 мг АСК и 30,39 мг гидроксида магния, что позволяет также индивидуализировать лечение у отдельных пациентов и избежать резистентности.

Было показано, что АСК в составе Кардиомагнила быстро всасывается в ЖКТ и ее биодоступность составляет около 70%. Клинические же данные свидетельствуют, что препарат хорошо переносится пациентами и с факторами риска, а непосредственное его влияние на агрегацию сохраняется в полном объеме.

Таким образом, за 110 лет существования АСК никак не утратила своего значения, а современная наука позволяет сделать ее применение безопасным, без утраты эффективности.

3. Другие антиагреганты: антуран, дипиридамол, простациклин

По механизму действия на агрегацию тромбоцитов антуран несколько отличается от кислоты ацетилсалициловой. Способностью обратимо блокировать циклооксигеназу обладают образующиеся в организме сульфидные метаболиты антурана. Однако это является, по-видимому, не основной причиной его антиагрегационного эффекта, т.к. при однократном приеме антуран обратимо, а при длительном применении необратимо угнетает агрегацию тромбоцитов. Последнее обусловлено тем, что при длительном использовании антуран вызывает необратимые изменения цитоплазматической мембраны тромбоцитов. В результате адгезия тромбоцитов к эндотелию сосудов ослабляется, нарушаются процессы выделения из этих клеток ряда веществ (АДФ, серотонина, тромбоксана), индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Антиагрегационный эффект антурана развивается постепенно и достигает максимума через несколько месяцев его постоянного применения. При отмене препарата после его длительного (в течение 3 мес.) приема угнетение агрегации тромбоцитов сохраняется 1—2 нед. В качестве антиагреганта антуран назначают в суточной дозе 0,6—0,8 г (обычно в 2—4 приема).

Дипиридамол (синоним: курантил, персантин), ксантинола никотинат (синоним: компламин, ксавин, теоникол) и пентоксифиллин (синоним трентал) угнетают агрегацию тромбоцитов путем повышения содержания в них цАМФ, т.к. эти препараты тормозят активность цАМФ-фосфодиэстеразы — фермента, метаболизирующего цАМФ. В качестве А. дипиридамол назначают внутрь (за 1 ч до еды) обычно по 0,1 г 4 раза в день; пентоксифиллин — в начале лечения по 0,2—0,4 г 3 раза в день, затем в поддерживающей дозе (по 0,1 г 3 раза в день). При необходимости достижения быстрого антиагрегационного эффекта дипиридамол вводят внутривенно по 0,01—0,02 г. Иногда прибегают к капельному внутривенному введению 0,1 г пентоксифиллина в 250—500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида (со скоростью 30—60 капель в 1 мин). Пентоксифиллин можно также применять внутриартериально в дозах 0,1—0,3 г (со скоростью 0,01 г в 1 мин). Ксантинола никотинат в экстренных случаях вводят внутривенно по 0,3—0,6 г в сутки. Для поддерживающей терапии его назначают внутрь, реже внутримышечно. В отличие от ингибиторов циклооксигеназы указанные антиагреганты., повышающие содержание цАМФ, не только не угнетают, но даже несколько стимулируют антиагрегационную активность сосудистой стенки. Однако их эффект в отношении агрегации тромбоцитов не стабилен, в связи с чем антиагреганты данной группы применяют обычно в комбинации с кислотой ацетилсалициловой.

Выраженными антиагрегационными свойствами обладает простациклин. Он повышает уровень цАМФ в тромбоцитах за счет активации аденилатциклазы, стимулирующей образование цАМФ. Однако действие простациклина очень непродолжительно (несколько минут), в связи с чем он не получил широкого практического применения. Ведутся поиски новых активных антиагрегантов среди аналогов простациклина, отличающихся от него большей продолжительностью действия.

Иногда для достижения быстрого антиагрегационного эффекта используют кровезаменитель реополиглюкин, являющийся препаратом низкомолекулярного декстрана. Механизм его действия мало изучен и, по-видимому, во многом обусловлен гемодилюцией.

4. Новые направления в фармакологии антиагрегантных препаратов

Ридогрель – комбинированный ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2/ендопироксиду простагландина прошел испытания в исследовании RAPT (Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial – Ридогрель против аспирина в открытии коронарных артерий) по сравнению с АСК у больных ОИМ, которым вводили стрептокиназу. Ридогрель не улучшил раскрытия коронарных сосудов по данным ангиографии, но при ретроспективном анализе отмечено снижение частоты новых возникших ишемических приступов.