Биофармацевтические факторы, влияющие на качество лекарственных форм

Введение растворимых сульфаниламидов  в водную фазу эмульсионных основ  типа вода — масло приводило к  уменьшению антибактериальной активности мазей по сравнению с мазями, полученными  путем смешивания препаратов с готовой основой.

Достаточно большое количество примеров указывают на значительную обусловленность терапевтического действия лекарственных веществ, назначаемых  в виде мазей, различными факторами. Однако перечень последних этим не ограничивается. При создании мазей необходимо учесть возможность образования комплексов между лекарственным веществом и его носителем, что с пользой может быть использовано для пролонгирования действия лекарственного вещества, назначаемого в виде мази.

До сих пор сравнительно мало изучено влияние одновременного присутствия в мази нескольких препаратов на их фармакокинетическую активность. Установлено, например, что скорость высвобождения гидрохлорида окситетрациклина уменьшается под влиянием эфетонина, окиси цинка, субнитрата висмута и возрастает в присутствии борной кислоты, гидрохлорида адреналина.

При сравнительном исследовании фармакокинетической  активности мазей необходимо исключить  или иметь в виду возникновение  дополнительных факторов, способствующих проникновению лекарственных веществ через кожу: повышенная гиперемия, влияние облучения, наличие окклюзионной повязки и пр. [2]

2.6 КЛАССИФИКАЦИЯ СУППОЗИТОРНЫХ ОСНОВ.

К суппозиторным основам предъявляется  ряд требований: основа должна быть твердой и пластичной при комнатной  температуре, плавиться или растворяться при температуре тела, способствовать резорбции лекарственных веществ слизистыми оболочками, смешиваться с возможно большим количеством лекарственных веществ, быть химически и фармакологически индифферентной. Кроме того, основы должны легко высвобождать лекарственные вещества, не обладать раздражающим действием, быть устойчивыми по отношению к различным факторам внешней среды — свету, влаге, кислороду воздуха, микроорганизмам. Следует отметить, что эффективность суппозиториев как лекарственной формы в большой мере определяется характером используемой основы.

В качестве суппозиторных основ  применяют масло какао; жиры растительные и гидрогенизированные и их сплавы с воском, спермацетом, обессмоленным  озокеритом, твердым парафином и  различными эмульгаторами; ланоль; желатинно-глицериновые и мыльно-глицериновые гели; полиэтиленоксиды и т.д. Такое разнообразие основ для суппозиториев, различие их физико-химических свойств затрудняют создание единой классификации. Однако наиболее обоснованным является разделение основ для суппозиториев, применяемых в фармацевтической практике, на две группы — гидрофобные и липофильные.

2.6.1 ЛИПОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ.

К этой группе основ относятся жиры и жироподобные вещества, а также  их сплавы с эмульгаторами или веществами углеводородного происхождения. Наиболее известными основами являются масло какао, основы типа витепсол, эстаринум, лазупол. Все они характеризуются достаточно хорошими структурно-механическими свойствами и легко высвобождают включенные в них лекарственные вещества. Основные требования, которые предъявляются к нерастворимым в воде основам, — низкая температура плавления (не выше 37 °С), достаточная твердость, малый интервал между температурой плавления и застывания, достаточная вязкость, физиологическая индифферентность и отсутствие резкого запаха, стойкость в процессе хранения, отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, способность инкорпорировать жидкости и полностью плавиться в прямой кишке в течение 10—15 мин. Классической основой для суппозиториев этой группы является масло какао.

Масло какао (Oleum Cacao, Butyrum Cacao) представляет собой растительный жир плотной консистенции, получаемый прессованием поджаренных и освобожденных от кожуры семян шоколадного дерева (произрастает в тропиках). Преимуществами масла какао как основы является то, что оно совместимо с большим числом современных лекарственных веществ и обладает хорошими индифферентными в физиологическом отношении свойствами. Масло какао имеет ряд недостатков: трудно инкорпорирует воду (водные растворы); обладает полиморфизмом, т.е. после нагревания и охлаждения меняет температуру плавления, поэтому его используют только для ручного формирования или выкатывания суппозиториев.

Основа витепсол (Witepsol) имеет различные модификации и представляет собой смесь триглицеридов естественных насыщенных жирных кислот (главным образом лауриновой), как правило, с содержанием до 1 % эфира ненасыщенной природной кислоты и многоатомного спирта. Витепсол используется для приготовления суппозиториев современными способами (методом выливания).

 

Основа имхаузен (эстаринум) состоит из триглицеридов лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, эмульгатором является моноглицериновый эфир кислоты лауриновой. Данная основа прогоркает медленнее, чем натуральные жиры, однако более ломкая, чем масло какао. Не образует полиморфных модификаций, хорошо эмульгирует водные растворы, быстро затвердевает.

Основа лазупол представляет собой смесь эфиров кислоты фталевой с высшими спиртами (например, цетиловым). Температура плавления 34—37 °С. Она включена в качестве основы в фармакопеи ряда зарубежных стран.

Основы эстарам (Estaram) и суповайс (Supoweiss) — полусинтетические глицериды (твердые жиры), состоящие из смеси три-, ди- и моноглицеридов природных жирных кислот. Их получают этерификацией свободных жирных кислот кокосового и (или) пальмоядрового масел с глицерином (Estaram) или переэтерификацией гидрогенизированных растительных масел с (без) использованинм глицерина (Supoweiss). В зависимости от марки температура плавления составляет от 32 до 42 °С.

Основы с низкой температурой плавления  предназначены в основном для  изготовления суппозиториев с порошкообразными веществами, т.е. с риском седиментации веществ (например, с парацетамолом).

Основы со средней температурой плавления предназначены для изготовления вагинальных суппозиториев, основы с высокой температурой плавления — для суппозиториев с лекарственными веществами, понижающими температуру плавления.

В промышленном производстве суппозиториев используется жировая основа Горьковского химико-фармацевтического завода, в состав которой входит 30 % масла какао, 49—60 % гидрированного подсолнечного масла (жир кулинарный фритюрный) и 10—21 % парафина. Внешне это твердая масса желтоватого цвета, жирная на ощупь, с запахом масла какао. Температура плавления 36—40 °С.

2.6.2 ГИДРОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ.

Из водорастворимых основ наиболее распространены желатинно-глицериновые и мыльно-глицериновые массы, а также  полиэтиленоксиды.

Главным требованием, предъявляемым к основам этой группы, является достаточно быстрое и полное растворение в секретах прямой кишки, минимальное раздражающее и прижигающее действие на слизистую оболочку.

 Желатинно-глицериновая основа  характеризуется довольно значительным  числом несовместимостей со многими лекарственными веществами и метастабильностью. Легко подвергается высыханию и микробной порче, плесневеет. Суппозитории на этой основе готовят методом выливания. 

Мыльно-глицериновая основа неиндифферентна, ее применяют в качестве слабительного средства по указанию врача.

Наибольшую популярность из водорастворимых  основ в фармацевтической практике приобрели различные комбинации ПЭО, характеризующиеся полной физиологической  индифферентностью и хорошей  растворимостью в воде. Наиболее оптимальный состав: 60 % ПЭО-6000, 20 % ПЭО-4000, 20 % ПЭО-1500. Положительными качествами основ этого типа являются растворимость в секретах слизистых оболочек, что устраняет необходимость подбирать вещества со строго заданной температурой плавления, способность полностью отдавать действующие вещества, стойкость при хранении (ПЭО достаточно длительно сохраняются без изменения и являются неблагоприятной средой для развития микроорганизмов). Преимуществом является также возможность их использования в производстве суппозиториев методами как выливания, так и прессования, изготовления ректальных лекарственных форм с применением ПЭО в условиях жаркого климата.

Однако эти основы имеют и  недостатки. Помимо большего числа  несовместимостей (с солями серебра  и ртути, бромидами, йодидами, салицилатами, многими антибиотиками и сульфаниламидами, фенолами, производными пиразола и т.д.), ПЭО медленно и не полностью растворяются, иногда вытекают, обезвоживают и прижигают слизистую оболочку, вызывают неприятные ощущения в прямой кишке.

2.6.3 ДИФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ.

Основы этой группы представляют собой  сплавы липофильных или гидрофильных основ с ПАВ; сложные эфиры  глицерина с высшими жирными  кислотами; сложные эфиры высокомолекулярных спиртов с фталевой или иными  кислотами.

Сплавы гидрогенизировованного хлопкового масла с 5% эмульгатора Т-2. В дальнейшем были предложены основы ГХМ-10Т, затем основа для суппозиториев, содержащая жир кондитерский. Такая основа имеет температуру плавления 36,4-36,9°С, обладает высокой инкорпорирующей способностью, хорошо высвобождает лекарственные вещества. [11]

2.7 СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ОСНОВЫ

Свойства лекарственных веществ  и основы влияют на ректальную абсорбцию  сообща и комплексно.

Как во всех лекарственных формах, так и в суппозиториях, на процесс абсорбции влияют растворимость лекарственного вещества, размер его молекул, связанные со способностью проникания через мембрану, размер частиц и взаимодействие лекарственных веществ с основой.

 

Растворимость лекарственных  веществ и основы.

Если основа не растворима в воде, лимитирующим фактором для ее абсорбции является диффузия лекарственного вещества из нее. Если же она растворима в воде, то абсорбция зависит от скорости растворения и главное от последующего проникновения через слизистую оболочку кишечника. На переход из основы в ректальный глиен (жидкость) влияет растворимость лекарственного вещества в основе и распределительный коэффициент лекарственного вещества между основой и ректальной жидкостью. Растворимые в воде лекарственные вещества из жировых основ проявляют большую скорость абсорбции.

Высвобождение лекарственных веществ  из гидрофильных основ осуществляется постепенно, поскольку медленно происходит их растворение в небольшом количестве ректальной жидкости. Кроме того, на абсорбцию влияет такой факт, что является эффективным элементом в лекарственном веществе: анион или катион.

Если эффективным элементом  в гидрофильных лекарственных веществах  является анион (например натриевая  соль кислоты n-аминосалициловой), то они лучше абсорбируются из жировых основ, чем из макрогелевых. Общее абсорбированное количество вещества составляет самое большое 30% принятой дозы, максимум концентрации достигается меньше чем за один час.

Добавлением эмульгаторов (натрия лаурилсульфата, сорбимакрогеля олеата и других) количество абсорбированного вещества можно повысить до 45%. Вместе с тем нецелесообразно растворять гидрофильные вещества в небольшом количестве воды и раствор эмульгировать в основе или вводить в форме раствора (как микроклизму), поскольку эти технологические процессы не увеличивают абсорбцию лекарственного вещества. Однако необходимо иметь в виду, что жировые основы различаются по химическому составу и что абсорбция, например, из синтетических глицеринэфирных основ (витепсол), как правило, больше, чем из масла какао.

Если эффективным элементом  в гидрофильных лекарственных веществах  является катион, то они из масла  какао и макрогеля абсорбируются  приблизительно одинаково. Самая хорошая  абсорбция – из синтетических  глицеринэфиров, она превышает 40%. В  этой группе гидрофильных веществ с добывлением эмульгаторов абсорбция также существенно возрастает.

В ректальных лекарственных формах на абсорбцию определенное влияние  оказывают неорганические катионы. Известно, большое количество органических анионов абсорбируется лучше  в форме щелочных солей, чем свободных кислот. Тот факт, что натриевая соль пенициллина абсорбируется лучше, чем кальция, говорит о трудной абсорбируемости кальциевого иона, и поэтому при ректальном применении преимущество на стороне натриевых и калиевых солей.

Гидрофобные вещества, введенные в  организм в жировых основах, медленно диффундируют из основы в небольшое  количество ректальной жидкости. Лекарственные  вещества малорастворимые в липидах, суспендированные в суппозиториях (концентрация больше, чем насыщенная), диффундируют в ректальную жидкость значительнее быстрее.

Несмотря на все трудности обобщения  сведений о БД ректально применяемых  лекарств, можно сформулировать положение  о выборе основы: чем лучше растворимо лекарственное вещество в воде, тем  выше вероятность для быстрой и полной абсорбции, тем лучше абсорбция из основы, которая в воде нерастворима.

Концентрация лекарственного вещества, степень ионизации, величина частиц.

Ректальная абсорбция носит  характер проникновения, протекающего по законам диффузии, и по этому всасывание через мембрану зависит от концентрации лекарственного вещества в ректальной жидкости. Чем выше эта концентрация, тем быстрее и значительнее его абсорбция. Поскольку мембрана имеет липоидный характер, вещества проходят через нее в неионизированной форме. Высвобождение суспендированного лекарственного вещества из основы происходит тем быстрее, чем меньше размер частиц.

Таким образом, при разработке оптимального состава и технологии суппозиториев  необходимо учитывать природу и  количество основы, вспомогательные вещества (ПАВ, структурообразователи, склеивающие, красители и другие), физические свойства лекарственных и вспомогательных веществ (степень дисперсности, полиморфизм, растворимость, вязкость и другие структурно-механические характеристики), технологические операции и аппаратуру, применяемую для приготовления лекарственных форм, вид ректальной лекарственной формы.[9]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мази представляют собой лекарственные  формы для наружного применения, имеющие мягкую консистенцию. Мази используются при различных заболеваниях и поэтому необходимо, чтобы они имели высокую терапевтическую активность.