Краткая история медицинской генетики

Таблица 1. Конкордантность некоторых признаков человека у однояйцовых (ОБ) и двуяйцовых (ДБ) близнецов

Признаки	Конкордантность,%
	ОБ	ДБ
Нормальные
Группа крови	100	46
Цвет глаз	99,5	28
Цвет волос	97	23
Паппилярные узоры	92	40
Патологические
Косолапость	32	3
"Заячья губы"	33	5
Врожденный вывих бедра	41	3
Паралитический полиомиелит	36	6
Бронхиальная астма	19	4,8
Корь	98	94
Эпидемический паротит	82	74
Туберкулез	37	15
Дифтерия	50	38
Эпилепсия	67	3
Шизофрения	70	13
Гипертония	70	13
Ревматизм	20,3	6,1

 

     Если  значение коэффициента конкордантности  примерно близко у монозиготных и  дизиготных близнецов, то считают, что  развитие признака определяется, главным  образом, негенетическими факторами, т. е. условиями среды.     

Если в развитии изучаемого признака участвуют как генетические, так и негенетические факторы, то у монозиготных близнецов будут иметь место определенные внутрипарные различия. При этом будут уменьшаться различия между моно- и дизиготными близнецами по степени конкордантности. В этом случае считают, что к развитию признака имеется наследственная предрасположенность. Для количественной оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного признака используют различные формулы. Чаще всего пользуются коэффициентом наследуемости, кото¬рый вычисляется по формулам:     

Н = КМБ - КДБ : 100 - КДБ (в процентах);      

Н = КМБ — КДБ : 1 — КДБ (в долях единицы),     

где Н — коэффициент  наследуемости,     

К — коэффициент парной конкордантности     

в группе монозиготных или  дизиготных близнецов.     

В зависимости от значения Н судят о влиянии генетических и средовых факторов на развитие признака. Например, если значение Н близко к  нулю, считают, что развитие признака обусловлено только факторами внешней  среды. При значении Н от 1 до 0,7 — наследственные факторы имеют доминирующее значение в развитии признака или болезни; среднее значение Н от 0,4 до 0,7 свидетельствует о том, что признак развивается под действием факторов внешней среды при наличии генетической предрасположенности.      

Рассмотрим несколько примеров. Как уже было отмечено, группы крови  у человека полностью обусловлены  генотипом и не изменяются под  влиянием среды. Коэффициент наследуемости  равен 100%. По некоторым морфологическим  признакам (форме носа, бровей, губ  и ушей, цвету глаз, волос и кожи) монозиготные близнецы конкордантны в 97—100%, а дизиготные (в зависимости от признака) — в 70—20% случаев. Конкордантность МБ по заболева¬емости шизофренией равна 70%, а у ДБ — 13%. Тогда Н = (70 - 13): (100 - 13) - 0,65 или 65%. В данном случае преобла¬дают генетические факторы, но существенную роль играют и условия среды.      

С помощью близнецового метода выявлено значение генотипа и среды  в патогенезе многих инфекционных болезней. Так, при заболевании корью и  коклюшем ведущее значение имеют инфекционные факторы, а при туберкулезной инфекции существенное влияние оказывает генотип. Исследования, проводимые на близнецах, помогут ответить на такие вопросы, как влияние наследственных и средовых факторов на продолжительность жизни человека, развитие одаренности, чувствительность к лекарственным препаратам и др.     

В настоящее время близнецовый  метод в генетике человека используется в сочетании с другими методами генетического анализа.      

Вопросы и задания     

1. В чем отличия между монозиготными и дизиготными близнецами?      

2. Приведите основные методы  диагностики моно- и дизи-готности.      

3. Примените близнецовый метод  для анализа альтернативных признаков.      

4. Приведите примеры конкордантности  близнецов при некоторых инфекционных и полифакториальных заболеваниях.     

7.Биохимические методы. Они позволяют выявить изменения в обмене веществ для уточнения диагноза заболевания, гетерозиготного носительства. Например, гетерозиготные носители рецессивного аллеля фенилкетонурии реагируют на введение фенилаланина более сильным повышением концентрации аминокислоты в плазме, чем нормальные гомозиготы. Этот метод используют в медико-генетическом консультировании для определения вероятности рождения ребенка с наследственным заболеванием.      

Заболевания, в основе которых лежит  нарушение обмена веществ, составляют значительную часть наследственной патологии (фенилкетонурия, галактоземия, алкаптонурия и др.).     

Предположить наличие у больного наследственного дефекта обмена можно по следующим признакам:     

1) умственная отсталость, изолированная  или в сочетании с патологией  других органов;     

2) нарушение психического статуса;      

3) нарушение физического развития;      

4) судороги, мышечная гипо- или гипертония, нарушение походки и координации движений, желтуха, гипо- или гиперпигментация;     

5) непереносимость отдельных пищевых  продуктов и лекарственных препаратов, нарушение пищеварения и др.     

8.Популяционно-статистический метод.       

Одним из важных в современной генетике направлений является популяционная генетика. Она изучает генетическую структуру популяций, их генофонд, взаимодействие факторов, обусловливающих постоянство и изменение генетической структуры популяций. Под популяцией в генетике понимается совокупность свободно скрещивающихся особей одного вида, занимающих определенный ариал и обладающих общим генофондом в ряду поколений. Генофонд — это вся совокупность генов, встречающихся у особей данной популяции.      

В медицинской генетике популяционно-статистический метод используется при изучении наследственных болезней населения, частоты нормальных и патологических генов, генотипов и фенотипов в популяциях различных местностей, стран и городов. Кроме того, этот метод изучает закономерности распространения наследственных болезней в разных по строению популяциях и возможность прогнозировать их частоту в последующих поколениях.     

Популяционно-статистический метод  используется для изучения:     

— частоты генов в популяции, включая частоту наследственных болезней;     

— закономерности мутационного процесса;      

— роли наследственности и среды  в возникновении болезней с наследственной предрасположенностью;     

— влияния наследственных и средовых факторов в создании фенотипического  полиморфизма человека по многим признакам и др.     

Использование популяционно-статистического  метода включает правильный выбор популяции, сбор материала и статистический анализ полученных результатов.     

В основе метода лежит закономерность, установленная в 1908 г. английским математиком Дж. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом для идеальной популяции. Обнаруженная ими закономерность получила название закона Харди— Вайнберга.     

Для идеальной популяции  характерны следующие особенности: большая численность популяции, свободное скрещивание (панмиксия) организмов, отсутствие отбора и мутационного процесса, отсутствие миграций в популяцию и из нее. В идеальной популяции соотношение частоты доминантных гомозигот (АА), гетерозигот (Аа) и рецессивных гомозигот (аа) сохраняется постоянным из поколения в поколение, если никакие эволюционные факторы не нарушают это равновесие. В этом основной смысл закона Харди— Вайнберга. При изменении любого из этих условий равновесия соотношение численности генотипов в популяции нарушается. К этим условиям относятся родственные браки, мутации, дрейф генов, отбор, миграции и другие факторы. Однако это не снижает значения закона Харди— Вайнберга. Он является основой при рассмотрении генетических преобразований, происходящих в естественных и искусственно созданных популяциях растений, животных и человека.     

Соотношение численности  разных генотипов и фенотипов  в панмиктической популяции определяется по формуле бинома Ньютона:     

(p+q)²=p²+2pq+q²; (p+q)²=1      

где р — частота доминантного аллеля А;      

q — частота рецессивного  аллеля а;     

р² — частота генотипа АА (гомозигот по доминантному аллелю);      

q² — частота генотипа аа (гомозиготы по рецессивному аллелю).     

В соответствии с законом  Харди— Вайнберга частота доминантных  гомозигот (АА) равна квадрату вероятности встречаемости доминантного аллеля, частота гетерозигот (Аа) — удвоенному произведению вероятности встречаемости доминантного и рецессивного аллелей. Частота встречаемости рецессивных гомозигот (аа) равна квадрату вероятности рецессивного аллеля.     

Таким образом, популяционно-статистический метод дает возможность рассчитать в популяции человека частоту  нормальных и патологических генов-гетерозигот, доминантных и рецессивных гомозигот, а также частоту нормальных и  патологических фенотипов, т. е. определить генетическую структуру популяции.     

Важным фактором, влияющим на частоту аллелей в малочисленных  популяциях и в изолятах, являются генетико-автоматические процессы, или  дрейф генов. Это явление было описано в 30-х гг. Н. П. Дубининым и Д. Д. Ромашевым (СССР), С. Райтом и Р. Фишером (США). Оно выражается в случайных изменениях - частоты аллелей, не связанных с их селективной ценностью и действием естественного отбора. В результате дрейфа генов адаптивные аллели могут быть элиминированы из популяции, а менее адаптивные и даже патологические (в силу случайных причин) могут сохраниться и достигнуть высоких концентраций. В результате в популяции может происходить быстрое и резкое возрастание частот редких аллелей.      

Генетико-автоматические процессы наиболее интенсивно протекают при неравномерном размножении особей в популяции. Колебания численности популяции нередко наблюдается у насекомых, грызунов и других животных в виде так называемых «волн жизни». В отдельные благоприятные годы численность их сильно возрастает, а затем резко падает. Причинами могут быть развитие заболеваний, нехватка пищи, понижение температуры и др. В ре¬зультате спада численности популяции или в изолированных популяциях уменьшается гетерозиготность и возрастает генетическая однородность популяции.     

Примером действия дрейфа генов в человеческих популяциях может служить «эффект родоначальника». Он наблюдается, если структура популяции  формируется под влиянием аллелей  ограниченного числа семей. В  таких популяциях нередко наблюдается высокая частота аномального гена, сохранившегося в результате случайного дрейфа генов. Возможно, что следствием дрейфа генов является разная частота резус-отрицательных людей в Европе (14%) и в Японии (1%), неравномерное распространение наследственных болезней по разным группам населения земного шара. Например, в некоторых популяциях Швеции широко распространен ген юве-нильной амавротической идиотии, в Южной Африке — ген порфи-рии, в Швейцарии — ген наследственной глухоты и др.     

Близкородственные браки (инбридинг) значительно влияют на генотипический состав популяции. Такие браки чаще всего заключаются между племянницей  и дядей, двоюродными братом и  сестрой. Близкородственные браки  запрещены во многих странах. Это  связано с высокой вероятностью рождения детей с наследственной патологией. Родственники, имея общее происхождение, могут быть носителями одного и того же рецессивного патологического гена, и при браке двух здоровых гетерозигот вероятность рождения больного ребенка становится высокой.     

Новые гены могут поступать  в популяцию в результате миграции (потока генов), когда особи из одной  популяции перемещаются в другую и скрещиваются с представителями  данной популяции. Реальные популяции  редко бывают полностью изолированными. Всегда происходит некоторое передвижение особей из одной популяции в другую. Оно может быть не только активным, но и пассивным (перенос семян птицами). Иногда человек умышленно перемешивает популяции. Например, в Сибири для улучшения местных соболей в их популяции выпускают баргузинских соболей с очень темной окраской меха, более ценимой в меховой промышленности. Это приводит к изменению частоты аллелей в основной популяции и среди «иммигрантов». В локальных популяциях частота аллелей может изменяться, если у старожилов и пришельцев исходные частоты аллелей различны. Аналогичные процессы происходят и в человеческих популяциях.     

В США потомство от смешанных  браков между белыми и неграми  относится к негритянскому населению. По данным Ф. Айала и Дж. Кайгера (1988) частота аллеля, контролирующего резус-фактор у белого населения, составляет 0,028. В африканских племенах, от которых происходит современное негритянское население, частота этого аллеля равна 0,630. Предки современных негров США были вывезены из Африки 300 лет назад (около 10 поколений). Частота аллеля у современного негритянского населения Америки составляет 0,446. Таким образом, поток генов от белого населения к негритянскому шел со скоростью 3,6% за 1 поколение. В результате через 10 поколений доля генов африканских предков составляет сейчас 0,694 общего числа генов современного негритянского населения США. Около 30% генов американские негры унаследовали от белого населения. Очевидно, поток генов между белым и негритянским населением был значительным.     

Наконец, следует кратко рассмотреть, как влияют на генетическую структуру  популяций мутационный процесс  и отбор. Мутации как фактор эволюции обеспечивают приток новых аллелей  в популяции. По изменению генотипа мутации подразделяют на генные (или точковые), внутрихромосомные и межхромосомные, геномные (изменение числа хромосом.). Генные мутации могут быть прямыми (А а) и обратными (а А). Частота возникновения прямых мутаций значительно выше обратных. Одни и те же гены могут мутировать многократно. Кроме того, один и тот же ген может изменяться в несколько аллельных состояний, образуя серию множественных аллелей (А а1, а2, а3, аn). Изучение частоты мутаций, обусловливающих у человека такие тяжелые болезни, как гемофилия, ретинобластома, пигментная ксеродерма и др., дает основание полагать, что частота возникновения патологических мутаций отдельного гена составляет около 1 —2 на 100 тыс. гамет за поколение. Учитывая общее количество генов у человека (около 100 тыс.), суммарная мутабильность — величина немалая. Частота мутаций может значительно возрасти при действии на организм некоторых физических и химических факторов (мутагенов). Химические мутагены обнаружены среди промышленных ядов, инсектицидов, гербицидов, пищевых добавок и лекарств. Большинство канцерогенных веществ также обладают мутагенным действием. Кроме того, многие биологические факторы, например, вирусы и живые вакцины, а также гистамин и стероидные гормоны, вырабатываемые в организме человека, могут индуцировать мутации. Сильными мутагенами являются различные виды излучений (рентгеновские и γ-лучи, β-частицы, нейтроны и др.), способные вызывать генные и хромосомные мутации у человека, о чем свидетельствуют последствия аварии на ЧАЭС.