Краткая история медицинской генетики

В период полового созревания не появляются вторичные половые признаки, наружные половые органы инфантильные, недоразвитые влагалище и матка. Менструаций нет, больные бесплодны. Анатомически на месте яичников обнаруживают соединительнотканные тяжи. Лабораторные исследования показывают, что выделение эстрогенов снижено в 10 и более раз, а продукция гонадотропинов резко повышена (в 10 — 15 раз). В буккальном эпителии не находят полового хроматина. Психическое развитие страдает в меньшей степени. Средняя продолжительность жизни таких„больных близка к норме.     

Лечебные мероприятия проводят обычно эндокринологи с целью стимуляции роста до периода полового созревания и уменьшения полового инфантилизма (длительные курсы введения половых гормонов). Появление менструаций, вторичных половых признаков оказывает большое положительное психологическое воздействие, хотя такие женщины остаются бесплодными. Синдром Клайнфельтера.

Тема 7.2 Генные болезни     

Генные болезни встречаются  чаще, чем хромосомные. Диагностика  этих заболеваний обычно начинается с анализа клинических и биохимических  данных, родословной пробанда, типа наследования. Моногенные болезни могут иметь аутосомно-доминантныи, аутосомно-рецессивный и Х-сцеплен-ный типы наследования.      

При а у т о с о м н  о-д о м и н а н т н  о м типе наследования патологический признак встречается в каждом поколении родословной и распределение между больными и здоровыми часто составляет 50:50, но вероятность может быть 100, 75 %. Однако пенетрантность патологических проявлений почти всегда ниже 100 %. Клинические проявления заболеваний и их выраженность могут быть различными не только между семьями, но и внутри одной семьи. Кроме того, клинические признаки могут появиться не сразу после рождения, а спустя много лет.      

При а у т о с о м н  о-р е ц е с с и в н  о м типе наследования правильному  анализу способствуют указания на родственный брак (двоюродный брат и сестра), данные биохимических исследований дефектов обмена веществ (выявление энзимопатий). Научной группой ВОЗ разработана и рекомендована к практическому применению следующая классификация наследственных заболеваний обмена веществ:      

1) наследственные нарушения обмена  аминокислот (фенилкетонурия и  др-);      

2) наследственные нарушения обмена  углеводов (гликогеновая болезнь,  галактоземия и др.);     

3) наследственные нарушения обмена  липидов (болезни Ниманна - Пика, болезнь Гоше и др.);     

4) наследственные нарушения обмена  стероидов (адреногенитальный синдром  и др.);     

5) наследственные нарушения обмена  пуринов и пиримидинов (синдром  Леша—Найяна и др.);     

6) наследственные нарушения обмена соединительной ткани (мукополи-сахаридозы, синдром Марфана и др.);     

7) наследственные нарушения обмена  в эритроцитах (анемия Минков-ского  — Шоффара и др.);     

8) наследственные нарушения всасывания  в пищеварительном тракте     

(муковисцидоз, целиакия, непереносимость  лактозы и др.). Рассмотрим наиболее  часто встречающиеся ферментопатии,  возникающие в результате генных  мутаций.     

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С РАССТРОЙСТВОМ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА     

Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга). Это заболевание обусловлено биохимическим дефектом превращения аминокислоты фенилаланина. Тип наследования аутосомно-рецессив-ный. Больные являются гомозиготами по гену фенилкетонурии, а родители гетерозиготами. Биохимический дефект состоит в ферментном (энзимном) блоке нормального превращения фенидаданина_в аминокислоту теитозин из-за недостаточности фермента фенилаланингидроксилазы. Количество фенила¬ланина в организме накапливается и концентрация его в крови увеличивается в 10 — 100 раз. Далее он превращается в фенилпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом.      

Накопление фенилаланинав организме  идет постепенно и клиническая картина развивается медленно. В первом полугодии жизни у ребенка бывают срыгивания, могут развиваться дерматиты и судорожные припадки. Судорожный синдром развивается по типу малой эпилепсии. В последующем соматическое развитие ребенка мало страдает, но психическое развитие, моторика все больше отстают или деградируют. Только 0,5 % больных сохраняют нормальный интеллект. В характере выявляется импульсивность, резкая возбудимость, склонность к агрессии.     

Почти все дети блондины с голубыми глазами С мочой и потом выделяются продукты обмена фенилаланина (фенилуксусная кислота) и от ребенка исходит неприятный запах («мышиный», «волчий», «затхлый»). Частота этого заболевания составляет 1 на 5600 новорожденных.     

Исключение из питаня фенилаладина с первых месяцев жизни способствует нормальному развитию ребенка. Внастоящее время все новорожденные обследуются на уровень фенилаланина в крови: для этого несколько капель крови на фильтровальной бумаге посылают в лабораторию, где с помощью хроматографического метода определяют содержание данной аминокислоты. Реже используется проба Феллинга: к 2- -5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 10 % раствора треххлористого железа. Появление сине - зеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания и ребенок должен быть обследован количественными методами для установления окончательного диагноза.      

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ     

Одной из, основных частей пищи человека являются углеводы, которые выполняют  энергетическую и структурную функции и являются составными частями некоторых биологически активных веществ (ферментов, гормонов, иммунных тел), мукополисахаридов. Основным углеводом пищи для детей грудного возраста является лактоза, а в последующем — крахмал.     

Представителем в нарушении межуточного обмена углеводов является гликогеиовая болезнь.     

Гликогеновая болезнь. Характерной особенностью этого заболевания является нарушение энзимного звена в сложной цепи процессов, связанных с синтезом и разложением гликогена (животного крахмала). В норме образующийся из глюкозы гликоген при голодании должен снова превратиться в глюкозу и только в этом виде организм человека может использовать углеводы для других целей. Различают несколько типов гликогенозов.     

Первый тип гликогеноза — гепатореналъный, или болезнь Г и р к е. При этом заболевании накопившийся гликоген в печени и почках не может обратно превратиться в глюкозу и в организме развивается гипогликемия, так как в печени отсутствует фермент глюкозо-6-фосфатаза, которая играет важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови. Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу.     

В различные возрастные периоды  клиническая картина болезни  Гирке неодинакова.     

В период новорожденности основными  симптомами являются гипогликемические судороги и гепатомегалия. Задержка роста начинает отмечаться с 1-го года жизни. Характерен внешний вид больных: большая голова, «кукольное» лицо, короткая шея, выступающий живот. Уровень глюкозы в крови почти всегда ниже нормы, а липидов и молочной кислоты увеличен. На почве гипогликемии отмечаются обморочные состояния или .судороги. Умственное развитие почти не изменяется, подовое развитие задерживается. В крови повышается уровень мочевой кислоты и после пубертатного периода нередко наблюдаются признаки подагры.     

При нагрузке глюкозой отмечается либо нормальная гликемическая кривая, либо диабетическая, когда уровень сахара в крови к 90—120 мин не приходит к исходному уровню и имеется  высокий подъем. При введении адреналина уровень глюкозы в крови увеличивается незначительно. Диагноз подтверждают после исследования биопсийного материала печени. В лечебном плане большое значение уделяют диетотерапии. Частоту приемов пищи необходимо увеличить для предупреждения выраженной гипогликемии. В этих же целях повышают количество углеводов в диете. Жир ограничивают, белки назначают в соответствии с возрастной нормой. Лечение глюкагоном несколько улучшает прогноз заболевания.      

Второй тип гликогеноза, или  болезнь Помпе, самый неблагоприятный. Его называют генерализованным, так как накопление гликогена происходит не только в печени, но и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов, нейронах.     

У новорожденных детей размеры  сердца нормальные. Спустя 1—2 месяца у  ребенка появляется мышечная слабость, теряются уже имеющиеся двигательные навыки. При кормлении и плаче отмечается цианоз. В это время выявляются кардиомегалия и макроглоссия. Сухожильные рефлексы исчезают, но плотность мышц остается нормальной. Накопившийся секрет в дыхательных путях приводит к затяжному течению пневмонии, а затем и к гибели больного.     

Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. Для этого  определяют активность специфических  ферментов в амниотической жидкости и ее клетках (определение кислой α-1,4-глюкозидазы).     

Третий, четвертый, пятый, шестой и  другие типы гликогеноза напоминают клиническую картину первого  типа и без биохимических исследований дифференциальная диагностика затруднительна.      

Галактоземия. Это заболевание характеризуется накоплением в крови галактозы и проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, тяжелым поражением печени, нервной системы, глаз и других органов. Наследуется галактоземия по аутосомно-рецессивному типу, частота патологии составляет 1 из 16000.     

Галактоза является составной частью молочного сахара лактозы, при гидрелизе  которой в пищеварительном тракте образуются глюкоза и галактоза. Галактоза тормозит всасывание глюкозы  и этим создает углеводную среду  в кишечнике. Она необходима для миелинизации нервных волокон. Однако избыточные ее количества для организма нецелесообразны, и поэтому она превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза-1-фосфат-уридил-трансферазьг. При низкой активности этого фермента происходит накопление галактоза-1-фосфата, который оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталик глаза.      

Начало заболевания может проявляться  с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание), развитием гипотрофии. Печень увеличивается, при пальпации она плотная, появляется желтуха, нарастают признаки печеночной недостаточности. Обнаруживается помутнение хрусталика глаза (катаракта). При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а при вскрытии обнаруживают цирроз печени. У выживших отмечается резкое отставание психомоторного развития, гепатомегалия, катаракта. Наиболее точным методом диагностики галактоземии является исследование в эритроцитах ферментов галактоза-1-фосфата и галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, галактозы в крови и моче, где уровни ее увеличены.     

Исключение из пищи молока (источника  галактозы) дает возможность нормально  развиваться больному ребенку.     

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ  С НАРУШЕНИЕМ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА     

В группу липидов входят триглицериды, холестерол (холестерин), эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинголипиды, свободные или неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) и др.     

Нарушение обмена липидов может  происходить на уровне расщепления, всасывания, транспорта, а также при межуточном обмене. Исследования показали, что можно выделить два основных типа наследственных нарушений обмена липидов: 1) липидозы или сфинголипидозы — болезни, приводящие к накоплению сфинголипидов в клетках разных тканей (внутриклеточные липидозы); 2) болезни с нарушением липопротеидов, содержащихся в крови.     

Среди наследственных заболеваний, приводящих к накоплению липидов внутри клеток, наиболее изучены болезнь Ниманна - Пика, Гоше и амавро-тическая идиотия.      

Болезнь Ниманна—Пика. Это заболевание связано с накоплением сфингомиелина в мозге, печени, ретикуло-эндотелиальнои системе. Сущность нарушения обмена сфингомиелинов состоит в утрате ферментативной активности сфингомиелиназы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В патогенетическом плане заболевание связано с включением в состав сфитчмиелина жирных кислот, что не свойственно нормальному сфингомиелину. Атипичный сфингомиелин накапливается в клетках. Заболевание развиваетсяв в раннем детском возрасте с отказа от еды, появления рвоты, увеличения живота, печени, селезенки   

У таких больных отмечаются мышечная слабость, судороги, снижается слух и зрение. На глазном дне у 20—30 % детей отмечается пятно вишневого цвета. В анализах крови — анемия, тромбоцитопения, вакуолизированные лимфоциты, увеличение холестерина, лецитина, сфингомиелина. Прогноз заболевания неблагоприятный. Дети погибают в раннем возрасте.     

Болезнь Гоше. При этом заболевании в клетках нервной, рети-, кулоэндотелиальной системы накапливаются цереброзиды. В основе болезни Гоше лежит утрата активности фермента глюкоцеребро-зидазы, приводящая к накоплению в клетках ретикуло-эндотелиаль-ной системы глюкоцереброзида. Различают детскую и ювенильную формы. В пунктате костного мозга, селезенки находят крупные клетки Гоше. Накопление цереброзидов в клетках нервной системы приводит к их разрушению.     

Детский тип проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и физического развития, увеличением живота, печени и селезенки, развитием дыхательной недостаточности (инфильтрация легких клетками Гоше), гипертонией мышц, наблюдаются судороги и ребенок погибает на первом году жизни.