Лекарственные средства, применяемые при злокачественных новообразованиях

Внутривенно суточную дозу (100 мг/м2) цитарабина вводят в виде двух капельных трансфузий медленно (3 ч) с интервалом 10 ч. При инфузии суточную дозу препарата вводят постоянно в течение 24 ч. Подкожно цитарабин применяют по 20 мг/м2 2 - 3 раза в сутки. Назначают ежедневно в течение 4 - 7 дней и более (максимально до 10 дней). Всего проводят 4 - 7 курсов с интервалами 10 - 14 дней и более. Интратекально, для профилактики нейролейкозов, препарат вводят 1 раз в 3 дня в течение 15 дней в однократной дозе 20 мг/м2 (обычно в сочетании с метотрексатом в дозе 12,5 мг/м2). Для определения индивидуальной переносимости препарата в этих случаях, возможно постепенное повышение разовой дозы с 3 до 20 мг/м2. Всего проводят 4 - 7 курсов. Интервалы между курсами составляют 10 - 14 дней и более. При применении цитарабина возможны лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе, диарея, воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта, тромбофлебиты, нарушение функции печени, редко - нарушение функции почек (в этом случае следует уменьшить дозу или отменить препарат). Лечение должно проводиться под контролем числа лейкоцитов (ежедневно или через день) и кроветворной функции костного мозга (до и после каждого курса терапии). Необходим контроль за функцией печени и почек. Препарат противопоказан при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при беременностн. Форма выпуска: лиофилизированный порошок или пористая масса во флаконах по 0,1 г в упаковке по 10 флаконов.

Хранение: список Б. При температуре не выше + 5 С.

Противоопухолевые антибиотики.

БЛЕОМИЦИН (Вlеоmycinum). Противоопухолевый антибиотик, продукт жизнедеятельности гриба Str.

vertiсillus. Водорастворимый  полипептид.

Синонимы: Вlanoxan, Вlenoxane, Вleocin, Вleocamicina. Блеомицин является одним из представителей группы близких по структуре природных соединений, обладающих противоопухолевой активностью (блеомицин А2, В2 и др.). Механизм их цитотоксического действия связан со способностью вызывать фрагментацию молекул ДНК. Блеомицин обладает способностью накапливаться, (при парентеральном введении) в коже, в связи с чем он особенно эффективен при раке кожи, а также слизистых оболочек. Он относительно мало угнетает костномозговое кроветворение. Не оказывает существенного иммуносупрессивного влияния. Применяют главным образом при плоскоклеточном раке слизистых оболочек полости рта, носоглотки, гортани, пищевода, а также при раке полового члена, тератобластоме яичка и яичников и лимфогранулематозе. Препарат более эффективен в ранних стадиях. При метастазах злокачественных опухолей лечебного эффекта не отмечено. При раке пищевода рекомендуется в сочетании с лучевой терапией, при тератобластоме - в сочетании с винбластином или другими противоопухолевыми препаратами. Вводят внутривенно или внутримышечно. Для внутривенных инъекций разводят препарат в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводят медленно (не быстрее чем в течение 5 мин). Для внутримышечных инъекций разводят в 5 - 10 мл изотонического раствора натрия хлорида; при болезненности вводят предварительно 1 - 2 мл 1 - 2 % раствора новокаина. Вводят взрослым обычно в дозе 15 мг (0,015 г) через день или по 30 мг 2 раза в неделю. Курсовая доза не должна превышать 5 - 6 мг/кг (обычно до 300 мг). Повторные курсы необходимо проводить с осторожностью, снижая разовую и курсовую дозы. Интервал между курсами 1,5 - 2 мес. Иногда назначают поддерживающую дозу препарата - 15 мг 1 раз в 7 - 10 дней. Лицам старческого возраста препарат вводят в меньшей дозе (по 15 мг 2 раза в неделю). Детям следует назначать препарат с осторожностью, уменьшая дозу в соответствии с массой тела.

При применении блеомицина могут наблюдаться различные побочные явления. В день введения, иногда повышается температура тела, возможны тошнота, рвота, анорексия, стоматит, конъюнктивит, вульвит, алопеция. Часто наблюдаются изменения кожи: очаговые гиперкератозы, гиперпигментация, дерматиты.

Могут также отмечаться гиперестезия дистальных (ногтевых) фаланг, покраснение кончиков пальцев, ломкость ногтей. Обычно эти явления развиваются к концу курса лечения, протекают доброкачественно и не требует прекращения лечения. Отдаленным побочным явлением может быть пневмония. В процессе лечения блеомицином и через 3 - 4 нед по окончании лечения, необходимо производить рентгенологическое исследование грудной клетки. В случае обнаружения в процессе лечения признаков пневмонии, лечение прекращают.

Для инъекций применяют свежеприготовленные растворы. Попадание растворов под кожу не допускается. Форма выпуска: в ампулах по 0,015 г (15 мг) с приложением ампулы с растворителем (20 мл изотонического раствора натрия хлорида). Хранение: список А.

ДАКТИНОМИЦИН (Dactinomycinum). Антибиотик группы актиномицинов, из продуктов жизнедеятельности Str.

parvullis и других актиномицетов. По строению является акриноцинил-ди-(L-треонил-D-валинил-L-пролинилсаркозил-N-метил-L-валинил)-лактоном. Синонимы: Актиномицин D, Actinomycin D, Cosmegen, Cosmogen, Meractinomycin. Порошок оранжево-красного цвета. Трудно растворим в воде при температуре от + 8 С до + 10 С, практически нерастворим в воде при температуре + 37 С. Препарат обладает противоопухолевой активностью. В основе механизма действия лежит образование комплекса антибиотика с ДНК и нарушение ее матричной активности. Применяют самостоятельно или (чаще) в сочетании с другими лекарственными средствами и лучевой терапией, при трофобластической болезни (хориокарцинома матки), опухоли Вильмса, ретикулосаркоме, рабдомиосаркоме (у детей), опухоли Юинга, злокачественных опухолях яичка, лимфогранулематозе и других опухолях. Препарат применяют также при комбинированной химиотерапии диссеминированной меланомы. Вводят внутривенно в виде готового раствора для инъекции (Solutio Dactinomycini pro injectionibus) - прозрачной жидкости оранжевого цвета; рН 4,0 - 6,5. В 1 мл содержится 0,5 мг (500 мкг) дактиномицина. Применяют 5 - 7-дневными курсами с повторением курсов через 3 - 8 нед.

Разовая доза для взрослых 10 мкг/кг, для детей - 15 мкг/кг (при расчете на поверхность тела 450 мкг/м2 для взрослых и детей). Используют также 20-дневный режим с разовой дозой 5 мкг/кг через день. При плохой переносимости уменьшают дозу или увеличивают интервалы между введениями. Дактиномицин можно использовать в комбинированной химиотерапии вместе с другими препаратами (адриамицин, циклофосфан и др.) и лучевой терапией. При применении препарата возможны тошнота, рвота, повышение температуры тела, стоматит, кожные высыпания, алопения. Относительно часто наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения. Лечение должно проводиться под тщательным врачебным контролем; содержание лейкоцитов в крови определяют ежедневно, тромбоцитов - не реже 1 раза в 3 дня. При уровне лейкоцитов ниже 4 х 1О9 /л и тромбоцитов ниже 150 х 1О9 /л введение препарата прекращают. Необходим также контроль за функцией печени и почек. Не допускается попадание раствора под кожу из-за возможного развития некрозов. Препарат противопоказан при тяжелом общем состоянии больного, при числе лейкоцитов менее 4 х 1О9 /л и тромбоцитов менее 150 х 1О9/л, при беременности, нарушениях функций печени и почек. Форма выпуска: раствор для инъекций (Solutio Dactinomycini pro injectionibus) по 1 мл (в реополиглюкине) с содержанием 0,5 мг препарата. Хранение: список А. В защищенном от света месте при температуре не выше + 10 С.

КАРМИНОМИЦИН (Carminomycinum). Антибиотик, продуцируемый лучистым грибом Actinomadura carminata, относится к группе антрациклиновых антибиотиков. Производится в виде гидрохлорида - кристаллического порошка или пористой массы красного цвета. Растворим в воде.

Применяют с другими противоопухолевыми препаратами и лучевой терапией при диссеминированных формах рака молочной железы, легких, сарком костей и мягких тканей, лимфогранулематозе и других злокачественных новообразованиях. Высокоэффективен при злокачественных опухолях у детей (симпатобластома, нефробластома, рабдомиосаркома и др.). Сравнительно с рубомицином, доксорубицином обладает меньшей кардио-,гепато- и нефротоксичностью. Вводят карминомицин внутривенно в двух вариантах лечебного режима. При «продленном» режиме, назначают по 10 - 15 мг (5 - 7,5 мг/м2= 0,15 - 0,2 мг/кг) 2 раза в неделю; курсовая доза для взрослых 60 - 75 мг (35 - 45 мг/м2), интервал между курсами 4 нед. Для больных, получавших ранее интенсивную химиотерапию или лучевую терапию, курсовая доза не должна превышать 50 мг (разовая - 10 мг). Детям вводят из расчета 0,15 мг/кг. При «коротком» режиме препарат вводят по 5 - 10 мг (3 - 5 мг/м2= 0,1 - 0,15 мг/кг) ежедневно в течение 5 дней; на курс 20 - 25 мг/м2, интервал между курсами 3 - 4 нед. Назначают также карминомицин короткими курсами по 5 мг внутривенно ежедневно в течение 5 дней с последующим перерывом 2 нед. Через 2 нед проводят очередной курс - по 5 мг ежедневно в течение 3 - 5 дней.

При лейкопении (менее 2 х 1О9/л) и тромбоцитопении (менее 100 х 1О9/л) рекомендуется при следующем курсе уменьшить дозу на 25 - 50 %. Растворы карминомицина готовят непосредственно перед применением. Содержимое флакона (0,005 г = 5 мг) растворяют в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Вводят внутривенно (при попадании под кожу возможен некроз тканей). При применении препарата могут возникнуть тошнота, рвота, лейко- и тромбоцитопения, кардиотоксические явления: боль в области сердца, тахикардия, изменения ЭКГ (см. Доксорубицина гидрохлорид). Изменения картины крови могут наблюдаться непосредственно и через 1 2 нед после окончания введения препарата. Контроль за количеством лейкоцитов и тромбоцитов должен поэтому проводиться как во время лечения, так и в течение последующих 2 нед (2 раза в неделю). При сердечно-сосудистых нарушениях следует уменьшить разовую дозу (на 30 - 50 %), увеличить интервалы между инъекциями, назначить соответствующую лекарственную терапию. Препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, сопутствующих заболеваниях сердца, нарушениях функций печени и почек, при содержании в крови менее 4 х 1О9/л лейкоцитов и 1ОО х 109/л тромбоцитов, при беременности. Форма выпуска: во флаконах по 0,005 г (5 мг). Хранение: список А. В сухом, защищенном от света месте.

МИТОМИЦИН (Мitomycin). Противоопухолевый антибиотик, выделенный из Streptomyces caespitosus.

Синонимы: Аmеtycine, Мutamycin.

По структуре имеет некоторые элементы сходства с брунеомицином. Содержит уретановую группу и азаридиновое кольцо. Проникая в клетки, митомицин становится би- и трифункциональным алкилирующим веществом. Обладает относительно слабой иммуносупрессивной активностью. Применяют при аденокарциноме желудка (в сочетании с фторурацилом и доксорубицином), карциноме шейки матки, кишечника, поджелудочной железы, мочевого пузыря и других злокачественных новообразованиях. Вводят внутривенно. Обычная доза 2 мг на 1 м2 поверхности тела в сутки в течение 5 дней. Курсы повторяют с интервалами 2 дня. Препарат может вызывать угнетение периферического и костномозгового кроветворения, тошноту, рвоту, диарею, стоматит. Может усиливать кардиотоксическое действие доксорубицина. Противопоказания: см. Брунеомицин, Доксорубицина гидрохлорид. Форма выпуска: во флаконах по 5 или 20 мг (кристаллы сине-фиолетового цвета, растворимые в воде). Хранение: список А.

Гормональные препараты и их антагонисты, применяемые преимущественно при лечении онкологических заболеваний.

В онкологической практике применяется ряд гормональных препаратов, в первую очередь андрогены (см. Препараты мужских половых гормонов Тестостерон и др.), эстрогены (см. Препараты женских половых гормонов Эстрон и др.), кортикостероиды (см. Препараты коры надпочечников Кортизон и др.). В последнее время получили также распространение препараты, тормозящие действие эстрогенов (антиэстрогены) и андрогенов (антиандрогены). Некоторые препараты (хлодитан, аминоглютетимид) специфически подавляют секрецию надпочечниками глюкокортикостероидов (кортизола). Эти препараты применяют преимущественно при гормонозависимых опухолях.

Эстрогены назначают, когда показано подавление действия в организме андрогенов или усиление активности эстрогенов (при раке предстательной железы). Андрогены применяют, когда показано повышение активности андрогенов или уменьшение активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.).

При раке молочной железы и матки применяют также прогестины (оксипрогестерона капроат, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат). Когда показано уменьшение секреции глюкокортикостероидов (при болезни Иценко Кушинга и др.), применяют блокаторы функции надпочечников. Глюкокортикостероиды, в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов, применяют преимущественно при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах. По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых препаратов. Основная их роль - восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем, не исключается их специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Эстрогены стимулируют образование печенью глобулина, связывающего андрогены и снижающего концентрацию свободно, циркулирующего тестостерона; они угнетают также 5- a-редуктазу, т.е. уменьшают превращение тестостерона в дигидротестостерон, играющий важную роль в развитии опухолевого процесса. Эстрогены угнетают высвобождение из передней доли гипофиза лютеинизирующего гормона, что приводит к снижению продукции андрогенов тестикулами.

Важную роль в механизме противоопухолевого действия гормонов играет их связывание со специфическими для них рецепторами, наличие которых обнаружено не только в нормальных тканях-мишенях, но и в некоторых опухолях.

Противоопухолевый эффект дают при соответствующих гормонозависимых опухолях разные эстрогенные, андрогенные и другие гормональные препараты. Однако, для практического применения в онкологии отобран ряд препаратов с наиболее "выгодными" терапевтическими и токсикологическими показателями.

Антиандрогены.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структуры, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях; биосинтеза и секреции андрогенов они не нарушают.

Антиандрогенная активность свойственна в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в том числе прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным андрогенов. Из стероидных соединений наиболее известен в качестве антиандрогена ципротеронацетат. В 70-х годах появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений - производных карбоксианилида флутамида и др. В медицинской практике антиандрогены нашли основное применение при лечении рака предстательной железы. Назначают их также при гиперандрогенных состояниях у женщин (гирсутизм, облысение и др.) и у детей (при раннем половом созревании). Пользуются также антиандрогенами для функциональной диагностики эндокринных заболеваний. Аналогом флутамида является нифтолид (Niphtholidum). Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу - внутриклеточный фермент предстательой железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ).

В последнее время установлено, что гиперплазия предстательной желеы и последующее развитие аденомы связаны в значительной мере с преращением в тканях железы тестостерона в ДГТ.

Вещества, ингибирующие образование ДГТ, способны задерживать рост предстательной железы и тормозить развитие аденомы.

С андрогенными рецепторами эти вещества не связываются.

Из препаратов этой группы в настоящее время наиболее известен финастерид (проскар).

Разработаны другие ингибиторы 5-альфа-редуктазы: Эпристерид Epristeride и др., дейстыующие подобно финастериду и близкие к нему по структуре.

ФЛУТАМИД (Flutamide). 4'-Нитро-3'-трифторметил-изобутиранилид. Синонимы: Флуцином, Флюцином, Сеbаtrol, Drogenil, Euflex, Еulexin, Fluсinom, Fugerel, Fulforel, Hibitron, Norex и др. Препарат блокирует связывание андрогенов (дигидротестостерона) клеточными рецепторами и препятствует проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогеночувствительных органах, в том числе в клетках опухоли предстательной железы. Применяют флутамид (нифтолид) главным образом для паллиативного лечения прогрессирующего рака предстательной железы. Назначают внутрь в виде таблеток (по 0,25 г) по 1 таблетке 3 раза в день. Препарат при приеме внутрь быстро всасывается. Период полувыведения составляет 5 - 6 ч. В основном выводится почками в виде метаболитов. Лечение проводят длительно (в зависимости от течения заболевания). Препарат обычно хорошо переносится. При длительном применении возможны развитие гинекомастии, болевые ощущения в молочных железах. В отдельных случаях возможно небольшое увеличение концентрации метгемоглобина, носящее преходящий характер.