Лекарственные средства, применяемые при злокачественных новообразованиях

В процессе лечения необходимо периодически исследовать функцию, печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата лицам, страдающим заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Препарат применяют также для дифференциальной диагностики гипогонадизма у мужчин. С этой целью назначают по 10 мг/кг в сутки в 3 приема в течение 3 сут с исследованием экскреции гонадотропинов. Применение флутамида противопоказано при тяжелых заболеваниях печени, почек, щитовидной железы. Форма выпуска: таблетки (светло-желтого цвета) по 0,25 г. Хранение: при комнатной температуре.

Близким по структуре и действию к нифтолиду, нестероидным антиандрогеном является препарат нилутамид. (Nilutamide; синоним анандрон - Аnаndron) - 5,5-диметил-3- [4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4-имидазолидиндион.

ЦИПРОТЕРОНАЦЕТАТ (Суproterone acetate). 6-Хлор-1b,2b-дигидро-17-гидрокси-3'Н-цикло-пропа[1,2]прегна-1,4,6триен-3,20-дионацетат. Синонимы: Андрокур, Androcur, Сурrostat, Сурroteronacetat. Ципротеронацетат является антиандрогеном стероидной структуры. Угнетает образование комплекса дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами в клетках-мишенях, в том числе в ядрах клеток рака предстательной железы. Угнетает также высвобождение гонадотропинов и таким образом задерживает действие эндогенного тестостерона на клетки опухоли. Применяют ципротеронацетат при неоперабельном раке предстательной железы. Иногда эффективен при резистентности опухоли к другим гормональным препаратам. Иногда применяют ципротеронацетат у женщин при тяжелых проявлениях гиперандрогенной активности (тяжелый гирсутизм, тяжелая андрогенозависимая алопеция, тяжелые формы акне и себореи), а также при преждевременном половом развитии у детей. Принимают внутрь в виде таблеток после еды, запивая жидкостью. Обычная начальная доза для мужчин - по 1 таблетке (50 мг) 2 раза в день. При необходимости увеличивают дозу до 2 таблеток 2 - 3 раза в день.

После наступления терапевтического эффекта уменьшают дозу до 1 - 0,5 таблетки в день. Женщинам назначают обычно по 1 таблетке (50 мг) 2 раза в день. Детям дают по 0,5 - 1 таблетке 2 раза в день. У мужчин при применении препарата возможно развитие гинекомастии, болезненности в области молочных желез. У женщин возможно угнетение овуляции. При применении больших доз возможны нарушения функции печени, задержка жидкости в организме. При беременности применение ципротеронацетата противопоказано. Следует учитывать, что ципротеронацетату свойственна слабая андрогенная активность, что вызывает настороженность в отношении риска его применения при раке предстательной железы. В связи с этим, в последнее время предпочтение отдается нестероидным антиандрогенам. Форма выпуска: таблетки по 0,05 г (50 мг) в упаковке по 50 штук.

ГЕСТОНОРОНКАПРОАТ (Gestonoroncaproat). 17-a- Окси-19-норпрегнен-4,3,20-дион-17-гексаноат (капронат), или 17-a-окси-19-норпрогестерон(капронат). Синонимы: Депостат, Depostat, Gestronolhexanoat, Рrimostat и др. Белый или кремовато-белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, растворим в спирте. По химической структуре весьма близок к оксипрогестерону капронату и обладает пролонгированной гестагенной активностью. Препарат применяют при аденоме предстательной железы, главным образом у больных с противопоказаниями к оперативному лечению. Кроме того, используют препарат при раке (карциноме) эндометрия и раке молочной железы. Полагают, что механизм действия препарата при аденоме связан с угнетением на клеточном уровне стимулирующего действия метаболитов тестостерона на развитие опухоли. Вводят внутримышечно по 200 мг 1 раз в неделю. При лечении мужчин рекомендуется 2 - 3-месячный курс, при возобновлении симптомов, курс лечения повторяют. Женщинам вводят препарат длительно. При применении препарата у мужчин могут развиться гинекомастия, нарушение потенции. В некоторых случаях сразу после внутримышечного введения возможны кратковременная одышка. Препарат следует применять с осторожностью у больных, страдающих хроническими заболеваниями печени, в также у больных сахарным диабетом (контролировать функцию печени и обмен углеводов). Следует проявлять осторожность при бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени. При лечении аденомы необходимо следить за функцией почек. Форма выпуска: 10 % раствор в масле (с добавлением бензилбензоата) в ампулах по 2 мл (200 мг в ампуле) в упаковке по 5 ампул. Перед введением нагревают раствор в ампуле до температуры тела.

МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ (Меdroхурrogesterone асеtаtе).

17-Гидрокси-6a-метилпрегн-4-ен-3,20- диона ацетат. Синонимы: Депо-провера, Провера, Фарлутал, Сlinovir, Depcorlutin, Dеро- Аlphacort, Dеро-Сlinovie, Dеро-Рrоmone, Dеро-Рrоvеrа, Farlutal, Farmolut, Gestopuran, Luteodione, Меtilgestene, Neolut, Nidaxin, Normobion, Оnсо-Рrоvеrа, Рrоdafem, Рrоmоnе-Е, Рrоvеrа, Рrоvеrоnе, Sеdоmеtril, Vаdeсin и др. По химической структуре близок к производным прогестерона (см.) по основному виду действия является прогестином (гестагеном). Как гестагенное средство имеет применение при нарушениях менструального цикла, дисфункциональных маточных кровотечениях. Однако, основное применение препарат нашел как противоопухолевое средство при гормоночувствительных злокачественных опухолях (см. Прогестерона капронат), особенно при раке молочной железы и раке матки (эндометрия). Эффект связан не только с гестагенной, но и с антиэстрогенной, антиандрогенной и антиагонадотропной активностью. При раке молочной железы отмечена корреляция между эффективностью медроксипрогестерона и концентрацией рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевой ткани. Препарат может применяться в виде монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами (см.) или цитостатиками. В качестве противоопухолевого средства медроксипрогестерона ацетат применяют главным образом для дополнительной или (и) паллиативной терапии рецидивов и (или) метастазов рака эндометрия и почки, а также для терапии рецидивов гормонально-зависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Препарат применяют внутрь или внутримышечно. Препарат медроксипрогестерона провера выпускается в двух видах: а) таблетки провера и б) суспензия депо-провера. Таблетки провера назначают внутрь при раке эндометрия и почки от 200 до 600 мг в день, при раке молочной железы - от 400 до 1200 мг в день. Эффект отмечается обычно через 8 - 10 нед от начала лечения. Депо-провера вводят внутримышечно в виде суспензии (150 мг препарата в 1 мл) при раке эндометрия и почки по 400 - 1000 мг 1 раз в неделю. При улучшении состояния дозу уменьшают до 400 мг и вводят 1 раз в месяц. При раке молочной железы вводят по 500 мг ежедневно в течение 28 дней, затем по 500 мг 2 раза в неделю до сохранения эффекта. При прогрессировании заболевания терапию медроксипрогестерона ацетатом прекращают (так же как при применении других аналогичных препаратов). Возможные побочные явления и противопоказания в основном такие же, как при применении других гестагенов.

При использовании суспензии возможны уплотнения и стерильные абсцессы в месте введения. Формы выпуска: таблетки по 100; 200; 250; 400 мг (0,1; 0,2; 0,25; 0,4 г); суспензия для приема внутрь, содержащая 500 мг в 1 мл: суспензия для внутримышечных инъекций (депо-провера) во флаконах по 3,3 мл (500 мг или 150 мг в 1 мл) и по 6,7 мл (1000 мг).

МЕДРОТЕСТРОНА ПРОПИОНАТ (Меdrotestroni propionas). 2-a-Метил-5a-андростанол-17b-она-3-пропионат, или 2-a-метилдигидротестостерон. Синонимы: Dromostanolon propionate, Drostanoloni propionas, Emdisterone, Masterid, Masteni, Маsteron, Мastisol, Меtormon, Реrmastil, Рrometholone и др.

Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте, медленно растворим в растительных маслах. По строению и действию близок к тестостерону пропионату; оказывает меньшее андрогенное действие и обладает более высокой анаболической активностью. Оказывает противоопухолевое влияние при раке молочной железы.

Применяют главным образом в далеко зашедших случаях рака молочной железы с метастазами. Назначают больным с сохраненным менструальным циклом или при менопаузе до 5 лет, а также больным, у которых овариальная функция подавлена предыдущим получением или которые подвергались овариэктомии; препарат более эффективен после двусторонней овариэктомии. Вводят медротестрон внутримышечно ежедневно: в период активного метастазирования - по 0,1 г в день, при ремиссии - по 0,05 г в день. Применяют препарат длительно. При назначении препарата следует учитывать возможность развития гиперкальциемии и гиперкальциурии, острого паренхиматозного гепатита с желтухой, нарушений сердечной деятельности, явлений вирилизации. При возникновении побочных явлений, инъекции временно прекращают. Препарат противопоказан при острых заболеваниях печени и почек, сердечно-сосудистой системы, при гиперкальциемии, а также в терминальной стадии заболевания. Форма выпуска: 5 % масляный раствор в ампулах по 1 мл (Solutio Medrotestroni propionatis oleosa 5 % рro injectionibus)- прозрачная маслянистая жидкость светло-желтого цвета.

Хранение: список Б. При комнатной температуре.

ПРОЛОТЕСТОН (Рrolotestonum). Раствор в масле смеси 2-a-метил-дигидротестостерона и его эфиров: пропионового (т.е. медротестрона пропионата), капронового и энантового (в соотношении 1:2:4:7). Прозрачная маслянистая жидкость светло-желтого цвета. Пролотестон является пролонгированной лекарственной формой медротестрона; включение в препарат капронового и энантового эфиров медротестрона обеспечивает медленное всасывание при внутримышечном введении и эффективность после разовой инъекции примерно в течение 15 дней. Показания к применению такие же, как для медротестрона пропионата (далеко зашедшие стадии рака молочной железы). Вводят глубоко внутримышечно по 0,35 - 0,7 г (1 - 2 мл 35 % раствора) 1 раз в 2 нед в течение длительного времени. Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как при применении медротестрона пропионата. Форма выпуска: 35 % масляный раствор в ампулах по 1 мл (0,35 г пролотестона в 1 мл). Хранение: список Б. В обычных условиях.

Ферменты.

L-АСПАРАГИНАЗА (Аsparaginasum). Аспарагиназа (L-аспарагиназа) является ферментом. Образуется разными штаммами кишечной палочки (Е. соli). В очищенном виде является белым порошком, легко растворимым в воде. Активность выражается в международных единицах действия (МЕ). Выпускается во флаконах в лиофилизированном виде. Синонимы: Краснитин, Лейназа, Crasnitinum, Leunase. L-Аспарагиназа обладает антилейкемической активностью. Полагают, что противоопухолевый эффект связан со способностью фермента аспарагиназы (L-аспарагинаминогидролазы) нарушать метаболизм аминокислоты аспарагина, необходимой лейкозным клеткам для их развития. В первую очередь дефицит аспарагина влияет на клеточные мембраны. Применяют L-аспарагиназу самостоятельно или в комбинации с другими лекарственными средствами при остром лимфобластном лейкозе, лимфосаркоме и ретинулосаркоме. Так как по механизму действия аспарагиназа отличается от других противоопухолевых препаратов, то в некоторых случаях она эффективна при безрезультатном применении других противоопухолевых средств. Раствор L-аспарагиназы вводят внутривенно струйно или в виде медленной инфузии. Для струйного введения разводят содержимое флакона с препаратом в 20 - 40 мл, а для капельного введения (в течение З0 - 40 мин) в 150 мл изотонического раствора натрия хлорида. Разовая доза для взрослых и детей составляет 200 - 300 МЕ/кг. Курсовая доза для взрослых З00 000 - 400 000 МЕ; для детей дозу уменьшают соответственно массе тела. Препарат вводят ежедневно в течение 28 - 30 дней. Если на 3-й неделе улучшения не наступает, то терапию L-аспарагиназой у данного больного следует считать малоперспективной.

При всех формах острых лейкозов и генерализованных формах гематосарком с бластозом в периферической крови и костном мозге, препарат назначают независимо от показателей периферической крови. В остальных случаях лечение начинают при количестве лейкоцитов в периферической крови не менее 3 х 109/л, а тромбоцитов - 100 х 109/л.

Применение препарата может сопровождаться побочными явлениями: повышением температуры тела, тошнотой, рвотой, потерей аппетита, головной болью, аллергическими реакциями, нарушением функций печени и поджелудочной железы; при длительном применении возможны уменьшение в крови уровня фибриногена и склонность к геморрагиям. При лечении L-аспарагиназой необходимо не реже 1 раза в неделю исследовать содержание в крови холестерина, общего белка, белковых фракций, трансаминазы, щелочной фосфатазы и др. При резких изменениях этих показателей, применение препарата прекращают. Следует также отменить препарат при уровне протромбина ниже 60 %, концентрации фибриногена ниже 3 г/л и увеличении времени кровотечения. Перед началом лечения аспарагиназой необходимо произвести пробу на отсутствие повышенной чувствительности к препарату: для этого растворяют 10 ЕД в 0,1 мл дистиллированной воды и вводят внутрикожно на латеральной поверхности плеча. Рядом вводят такое же количество изотонического раствора натрия хлорида. Если диаметр папулы не превышает 1 см, то лечение L-аспарагиназой можно проводить. Применение L-аспарагиназы противопоказано при беременности и заболеваниях печени, почек, поджелудочной железы и ЦНС с нарушением их функций. Форма выпуска: во флаконах, содержащих по 3000 и 10 000 МЕ L-аспарагиназы для инъекций (L-Аsparaginasa pro injectionibus З000 аut 10 000 МЕ).

Хранение: список Б. При температуре не выше + 10 С.

Заключение.

Одна из актуальных проблем современной медицины – оптимизация лечения злокачественных опухолей. В течение последних десятилетий в клиническую онкологию не был внедрен ни один новый препарат, который мог бы существенно повлиять на результаты лечения больных раком желудочно-кишечного тракта. Возможность развития и влияние на результаты лечения самих методов местного воздействия (хирургического, лучевой терапии) ограничены: достигая согласно исследованиям научных центров, верхней границы своих возможностей.

Одной из основных причин неудовлетворительных результатов хирургического лечения онкобольных является то, что даже после радикального удаления злокачественной опухоли сохраняются последствия ее системного действия на организм больного. Из этого следует, что лечить нужно не только больной орган, но и весь организм больного в целом, основываясь на принципах патогенетической терапии, то есть на знании того, какие изменения произошли в организме больного.

До настоящего времени не созданы лекарственные препараты, обладающие избирательной противоопухолевой активностью. Для большинства современных цитостатиков характерна следующая зависимость: чем выше их концентрация в организме, тем выраженнее противоопухолевый эффект, однако при превышении стандартных дозировок параллельно возникают токсические эффекты. Токсические побочные эффекты ограничивают возможность применения химиопрепаратов в концентрациях, вызывающих максимальное противоопухолевое действие.

Литература.

1. Беркоу Р., Флетчер Э. Дж. «Руководство по медицине. Диагностика и терапия: в 2-х томах». Москва «Мир», 1997 г.
2. Бертрам Г. Катцунг. «Базисная и клиническая фармакология: в 2-х томах». Москва «Бином» - Санкт-Петербург «Невский Диалект», 2000 г.
3. Василенко В. Х., Гребнев А. Л. и др. «Пропедевтика внутренних болезней». Москва «Медицина», 1989 г.
4. Козловский В. И. «Лекции по факультетской терапии: в 2-х томах». Витебск «Издательство ВГМУ», 2001 г.
5. Литвицкий П. Ф., Лосев Н. И., Войнов В. А. и др. «Патофизиология». Москва «Медицина», 1995 г.
6. Машковский М. Д. «Лекарственные средства: в 2-х томах». Минск «Беларусь», 1987 г.
7. Окороков А. Н. «Лечение болезней внутренних органов». Т. 3, книга 1: «Лечение болезней сердца и сосудов». Москва «Медицинская литература», 2000 г.
8. Справочник Видаль (Vidal). Москва «АстраФармСервис», 2001 г.
9. Харкевич Д. А. «Фармакология». Москва «Гэотар медицина», 1999 г.