Этиология иммунопролиферативных заболеваний

ИММУНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Группа этих заболеваний объединяет патологические иммунопролиферативные процессы, которые исходят из клеток иммунной системы. Патология включает широкий спектр состояний от доброкачественных инфекций (инфекционный мононуклеоз) до нарушений злокачественного характера. Среди иммунопролиферативных состояний можно выделить ситуации с выраженным клеточным полиморфизмом или преобладанием однотипных клеточных форм.

7.1. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ  ХОДЖКИНА)

Характеризуется поражением лимфоидной ткани. Клинически проявляется общей слабостью, субфебрилитетом, потливостью, кожным зудом, потерей массы тела. Иногда первым симптомом является увеличение лимфатических узлов (нижнечелюстных, подмышечных, средостения, паховых). Позднее гипертрофируется печень и селезенка. Как правило, дальнейшее течение заболевания отягощается инфекционными осложнениями. У больных, не получивших лечения, продолжительность заболевания составляет 1-2 года с последующим летальным исходом, хотя иногда возможны длительные спонтанные ремиссии.

Отмечено 2 возрастных пика ЛГМ: ранний взрослый и старше 50 лет. Среди вирусных поражений первое место занимаютherpes simplex с хроническим или генерализованным течением, часто заболевание осложняется туберкулезом, бруцеллезом, грибковыми инфекциями. Среди протозойных следует отметить Pn. carinii, токсоплазмоз. В терминальных стадиях - инфекции, вызванные стафилококками, кишечной палочкой, псевдомонадами.

Диагностика включает в первую очередь биопсию и гистологическое исследование периферических лимфатических узлов.

Таблица 5. Морфологическая характеристика болезни Ходжкина (Л. Йегер,

1986)

Кроме этого, у больных снижается выраженность клеточного иммунитета - кожные пробы, например, на динитрохлорбензол бывают отрицательными коррелятивно со стадией заболевания.

Пр одукция АТ, кроме терминальной стадии, обычно не страдает. Однако исчезает качественная и количественная разница между первичным и повторным иммунным ответом (эффективность второго резко падает). Иногда в терминальной стадии несколько возрастает концентрация γ-глобулинов в крови. В то же время уровень IgM всегда снижен, даже в начале заболевания.Резко тормозится функциональная активность лимфоцитов, что оценивается РТБЛ. В основном подавляется ответ на Т-митогены (Кон-А и ФГА), реакция на В-митоген (лаконоса) более сохранена.

В периферической крови, как правило, обнаруживается умеренная лимфопения, в терминальной стадии она существенно увеличена. Падает также содержание лимфоцитов в лимфатических узлах (этот критерий диагностически значим).

Значительно уменьшается число Е-РОК CD3 -лимфоцитов. Уровень В-клеток может быть нормальным, но впоследствии он снижается.

Возрастает содержание недифференцированных нулевых лимфоцитов.

Активность К-клеток блокируется, особенно при прогрессировании заболевания.

В 30-60% случаев обнаруживаются антилимфоцитарные АТ.

Образуются неспецифические ингибиторы, например, β-липопротеи-ды, к ним более чувствительны CD3(Т)-клетки больных ЛГМ, чем здоровых лиц.

Возрастает активность супрессорных клеток.

Нарушается хемотаксис фагоцитарных клеток, снижается их метаболическая активность.

В 50-80% случаев увеличивается концентрация ЦИК, но четкой их корреляции с заболеванием нет.

Выделены четыре стадии болезни Ходжкина. Первая характеризуется поражением одного лимфоузла. Вторая - поражением двух и более групп лимфоузлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Третья - поражением двух групп лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, возможно, и селезенки. Четвертая - диффузным или диссеминированным вовлечением одного или более экстранодальных органов или печени с наличием или отсутствием поражения лимфоузлов.

 

Этиология заболевания - вирусная (избирательное поражение CD3(Т)-клеток), опухолевая, возможно, существует генетическая предрасположенность.

Лечение включает лучевую и химиотерапию, экстирпацию пораженных узлов.

7.2. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Лимфомы образуются при иммунодефицитных состояниях (атаксии-телеангиэктазии, синдром Вискотта-Олдрича); при приеме супрессорных средств у реципиентов с трансплантированными органами и соответствующим лечением вероятность формирования лимфом возрастает в 200 раз; при сопутствующих заболеваниях: СКВ, дерматомиозите, болезни Шегрена. Не исключена и вирусная этиология индукции заболевания.

Неходжкинские лимфомы составляют около 2% всех случаев злокачественных опухолей человека с частотой 2,6-5,8 на 100000 населения.

Клиника лимфом различна. На первом месте стоит поражение лимфоидных тканей, возможны экстранодулярные опухоли в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, печени. Заболевание может иметь злокачественный характер с продолжительностью жизни в несколько месяцев, однако встречаются случаи выживания без лечения до 10 лет.

Обычно для лечения используют лучевую и химиотерапию. В последние годы разрабатываются иммунотерапевтические подходы:

- неспецифическая стимуляция, например, вакциной БЦЖ или бактериальными Аг;

- левамизол;

- антилимфоцитарная гетерологичная сыворотка.

Клинические формы неходжкинских лимфом

Хронический лимфолейкоз чаще поражает пациентов в возрасте 40-70 лет. Это наиболее частый вариант лейкемических форм (25%). Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет 2-3:1. Доказана его связь с иммунными дефицитами. У большинства пациентов имеется спленомегалия, увеличение (генерализованное) лимфоузлов. Из экстранодулярных локализаций следует отметить кожу (эритродермии, инфильтрации), печень, желудочно-кишечный тракт и урогенитальный тракт. Содержание лейкоцитов составляет от 20000 до 100000/мкл.

 

Таблица 6. Классификация неходжкинских лимфом (по Lukes и Collins)

У больных обычно подавлен клеточный иммунитет:

- снижен ответ (CD3-лимфоцитов) на ФГА, но сохранен на РWМ;

- кожные реакции на динитрохлорбензол и др. снижены;

- подавлена способность к антителообразованию;

- снижен уровень иммуноглобулинов, особенно уменьшен уровень IgM;

- заторможены CD4-лимфоциты;

- угнетены реакции фагоцитоза.

Иммунные расстройства вызывают инфекционные осложнения, обусловленные в первую очередь стафило- и пневмококками, реже вирусным и грибковым агентами ( ветряная оспа, герпес). Чаще всего наблюдаются пневмонии. Второе место занимают бактериальные инфекции кожи.

Принято считать, что ХЛЛ является вариантом новообразований.

Т-клеточный лейкоз - довольно редкая форма хронического лимфолейкоза (5-7% случаев).

У больных подавлен пролиферативный ответ лимфоцитов на ФГА в среднем на 30%, на митоген лаконоса - на 25%.

При Т-клеточном лейкозе часто обнаруживают значительную полиморфную картину с постепенными переходами лейкозных клеток в форму малых клеток Сезари. Клиническая картина заболевания проявляется опухолевым процессом в селезенке при значительно меньшей инфильтрации в коже и нейтропенией. Прогноз относительно благополучен.

Пролимфоцитарный лейкоз также является особой формой хронического лимфолейкоза. Болезнь обычно поражает лиц преклонного возраста. При выраженной гепатоспленомегалии лимфатические узлы обычно не увеличены. Уровень лейкоцитов повышен. Клетки преимущественно лимфоидного типа, с крупным в форме пузырька ядрышком, относительно грубой сетью хроматина и широким ободком цитоплазмы. В более чем 90% случаев пролиферирующие клетки идентифицируются как CD19(B)-, значительно реже как CD3(T)- клетки.

Синдром Сезари - сочетание кожного зуда с эксфолиативной эритродермией: процессом инфильтрации кожи лимфоидными клетками и лейкемизацией периферической крови аналогичными клетками. До 90% клеток белой крови могут составлять клетки Сезари. Их размер 14-20 мкм, они обладают крупным дольчатым ядром.

 

Волосатоклеточный лейкоз представляет опухолевый процесс в лимфатической системе. Клинические симптомы проявляются постепенно, признаками спленомегалии; в лимфатических узлах, напротив, отмечается снижение клеточной массы. В селезенке происходит выраженная инфильтрация красной пульпы, возможна цитопения. Течение заболевания хроническое, с продолжительностью от нескольких месяцев до 6-8 лет. Характерными признаками заболевания являются особый вид клеток с многочисленными выростами цитоплазмы различной длины, определяемые в периферической крови и костном мозге. Это атипичные CD19(В)-клетки.

Острый лимфолейкоз - заболевание преимущественно детского возраста. У взрослых ОЛЛ развивается обычно после ХЛЛ (бластный криз). Около 80% всех случаев острого лейкоза у детей имеют лимфоцитарную природу. Известны несколько вариантов ОЛЛ:

- Т-клеточный, который развивается в основном у мальчиков. Клиническими проявлениями являются: гепатоспленомегалия, опухоль средостения. Значительно выражен лейкоцитоз;

- В-клеточный, встречается очень редко (3-5%). На мембранах лимфоцитов обнаруживаются глобулины, рецепторы к Fc- фрагменту IgG и С3-компоненту комплемента;

- Ни Т-, ни В-тип - наиболее часто встречаемая форма с благоприятным исходом.

Высокая степень инфицированности при ОЛЛ связана с дефицитом уровня гранулоцитов (концентрация IgG может быть нормальной), уменьшением количества циркулирующих СD3-клеток, снижением их функциональной активности. Обнаружен сывороточный фактор, угнетающий ответ лимфоцитов на ФГА.

Иммунобластная лимфоаденопатия (типа В, ангиобластная лимфоаденопатия с гиперглобулинемией, лимфогранулематоз). Морфологическая картина заболевания сходна с лимфогранулематозом. Характерны следующие признаки: иммунобластная пролиферация с плазмоцитоидными иммунобластами и плазматическими клетками: пролиферация в малых разветвленных сосудах, прежде всего посткапиллярных венулах, с ШИК-положительными клетками, отложением аморфной, ацидофильной субстанции в интерстициальной ткани. Заболевание развивается обычно в зрелом возрасте и характеризуется генерализованным увеличением лимфатических узлов (100% случаев), нередко с гепато- и спленомегалией (60%), повышением температуры тела (70%), потливостью, потерей массы тела (45%), кожным зудом (65%), макулопапулезными поражениями кожи (40%). Эозинофилию периферической крови регистрируют в 20%. Обычно содержание CD3-клеток уменьшено, а CD19-лимфоцитов увеличено. Часто наблюдается образование аутоантител против эритроцитов, лимфоцитов, Аг гладкой мускулатуры, резус-фактора. Средняя продолжительность жизни от момента диагностирования составляет 15 мес, но могут быть спонтанные ремиссии.

 

Терапия состоит в основном в назначении кортикостероидов, реже - цитостатиков.

Крупнофолликулярная лимфобластома (болезнь Брилла-Симмерса). Относительно редкое заболевание, составляющее 5-10% от всех случаев злокачественных лимфом, поражающее лиц разного возраста. Главным клиническим симптомом является генерализованное или локальное увеличение лимфатических узлов с постепенным развитием патологического процесса. У 20-60% больных регистрируется увеличение селезенки, часто поражается слизистая оболочка желу-

дочно-кишечного, реже - генитального трактов и органов дыхания. Летальный исход обычно наступает через несколько лет.

Гистиоцитарная лимфома (ретикулосаркома). Клиническая картина данного заболевания может развиваться при хроническом лимфолейкозе, болезни Вальденстрема, при других фолликулярных лимфомах. Пролиферация имеет В-клеточную природу, сохраняя вид «гистиоцитарного» процесса. Иногда выявляются клетки плазматического ряда. Крайне редко пролиферирующие клетки имеют Т-маркер.

Лимфоматоидный гранулематоз характеризуется полиморфной инфильтрацией различных органов. У больных регистрируется поражение легких, кожи, почек, центральной нервной системы и печени. Этиология заболевания не выяснена, прогноз неблагоприятный, летальный исход составляет 65-90%. При переходе данного процесса в лимфому рекомендуется активное использование цитостатиков. Примерно в половине случаев возможна ремиссия.

Периферическая Т-клеточная лимфома характеризуется генерализованной лимфоаденопатией, потерей массы тела и часто встречающимся патологическим процессом в легких. Средняя продолжительность заболевания составляет 9 мес.

Гистиоцитоз Х объединяет редкую группу заболевания: болезнь Леттера-Сиве и эозинофильную гранулему. Разные клинические проявления характеризуются общими признаками - образование гранулемы с гистиоцитарной инфильтрацией и пролиферацией. Полагают, что данное заболевание имеет в своей основе комбинированный иммунодефицит и РТПХ.

 

7.3. ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ  ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВИРУСОМ  ЭПСТАЙНА-БАРР

Этот вирус широко распространен. У 90% новорожденных в крови обнаруживаются АТ (материнские) против ЭБ. К 5 годам дети приобретают собственный иммунитет против вируса. Вообще же вирусом ЭБ инфицировано 70-90% всего населения, в большинстве случаев - это латентное вирусоносительство, а реактивация вируса сдерживается нормально работающей иммунной системой, и инфекция течет субклинически, характеризуясь только положительными серологическими реакциями. При возникновении дефектов иммунной системы развивается инфекция, поскольку ее вирусный контроль нарушен.

Чаще инфицирование происходит в возрасте 4-20 лет, передача вируса осуществляется воздушно-капельным и бытовым путем через

рук и, предметы обихода. Предполагают трансмиссивную передачу (москиты), передачу с кровью, половой и трансплацентарный путь.

Вирус является В-лимфотропным и инфицирует долгоживущие CD19-клетки памяти IgD-субтипа, трансформирует зрелые и незрелые CD19-лимфоциты. Однако доказано инфицирование им эпителиальных клеток носо- и ротоглотки, канальцев слюнных желез и тимуса, моноцитов и макрофагов, нейтрофилов, фолликулярных дендритных клеток, Т-лимфоцитов и НК. Вирус ЭБ вызывает различные иммунопролиферативные заболевания.