Вспомогательные вещества. Современная номенклатура и технология изготовления

Вспомогательные вещества в зависимости от влияния  на физ.-хим. характеристики и фармакокинетику  лекарственных форм можно разделить  на следующие группы:

• формообразующие
• стабилизирующие
• пролонгирующие
• солюбилизирующие
• корригирующие

Формообразующие вещества – эта группа веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды – этанол, глицерин) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм, основ для мазей и суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность изготовить лекарственные формы, исходя из агрегатного состояния, создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие физические требования, предъявляемые к лекарственным формам.

Стабилизирующие вещества (стабилизаторы). Стабильность – свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и микробиологические свойства течении определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию лекарственных препаратов следует рассматривать как весьма актуальную комплексную проблему в целом: устойчивость лекарственных форм, представляющих собой дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии), устойчивость лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации.

Существует  три типа стабилизирующих вспомогательных  веществ:

1. стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем: в основном имеют большое значение для неоднородных систем.
2. стабилизаторы химических веществ используют в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В технологии лекарственных форм использую добавление стабилизаторов, тормозящих окислительно-восстановительные процессы в растворах лекарственных веществ и ряда вспомогательных компонентов, так как окисление физиологически активных веществ происходит довольно часто.
3. Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Это желатоза, органические соединения.

Солюбилизирующие вещества (солюбилизаторы) – применяют с целью увеличения растворимости труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных веществ. Это ПАВ, например твин-80, желчные кислоты. Солюбилизация – процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный раствор ПАВ с образованием термодинамически устойчивой системы. Солюбилизаторы используются для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Применение солюбилизатора позволяет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ, с точки зрения эффективности лечения, является быстрая и полная резорбция лекарственного вещества. Это может привести и к снижению дозировки веществ.

Прологирующие вещества (пролонгаторы) – вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных веществ в организме. Использование пролонгированных лекарственных форм вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстрым разрушением в нем и поэтому вводят вещества, однократный прием которых сохранял бы в организме в течении длительного или заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью. К пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентраций. Установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения из лекарственной форме, инактивации лекарствнных веществ ферментами и скорости выведения из организма.

Корригирующие вещества (корригенты) – группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных вспомогательных веществ. Это сиропы, сахароза, фруктоза. Необходимо учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригированных лекарственных форм. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию антибиотиков из корригируемых ими форм. При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вспомогательные вещества в производстве таблеток

Производство таблеток, как  правило, за редким исключением связано  с использованием вспомогательных  веществ независимо от способа получения  таблеток (прямое прессование или таблетирование после предварительного гранулирования).

В зависимости от своего назначения все вспомогательные  вещества можно разделить на несколько  самостоятельных групп. Однако такое  деление условно, ибо некоторые  из этих веществ одновременно выполняют  несколько функций, и соответственно, относятся к разным группам.

Вспомогательные вещества в  таблетках по своему назначению делятся  на наполнители (разбавители), связующие (склеивающие), разрыхляющие (дезинтегранты), антифрикционные (скользящие и смазывающие). Кроме того, применяются вещества, входящие в состав покрытия таблеток, в частности вещества из группы красителей.

В настоящее время химической промышленностью выпускается достаточно широкий ассортимент вспомогательных  веществ для фармацевтического  производства.

 

1. Наполнители  (разбавители)

Наполнители применяются  для обеспечения необходимой  массы таблеток при малых дозировках лекарственных веществ. В случае прямого прессования смеси они  могут проявлять также связующие  и улучшающие скольжение свойства (микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). При этом МКЦ благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивает получение таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски [1].

Микрокристаллическая целлюлоза  за рубежом выпускается под торговой маркой Avicel ^® PH. В производстве таблеток используется несколько сортов микрокристаллической целлюлозы марки Avicel:

МКЦ сорта Avicel РН - 101 (с размером частиц 50 mm) наиболее широко применяется при производстве таблеток прямым прессованием или с использованием влажного гранулирования;

МКЦ сорта Avicel PH-102 (с размером частиц 90 mm) обладает такой же степенью прессуемости, как и МКЦ сорта Avicel PH -101, но при этом благодаря меньшей дисперсности она улучшает текучие свойства порошков, что способствует более полному заполнению матрицы гранулятом в процессе таблетирования;

МКЦ сорта Avicel PH-103 характеризуется меньшим содержанием влаги по сравнению с другими сортами МКЦ и идеально подходит для таблетирования влагочувствительных веществ;

МКЦ сорта Avicel PH-105 имеет наименьшую степень дисперсности и применяется при таблетировании грубодисперсных, гранулированных или кристаллических веществ прямым прессованием. Её также применяют в смеси с Avicel PH -101 или Avicel PH-102 для обеспечения необходимой текучести и/или прессуемости.

2. Связующие  (склеивающие) вещества

Частицы большинства лекарственных  веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи  с чем при их таблетировании требуется  высокое давление. Последнее часто  способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение некачественных таблеток.

Для достижения необходимой  силы сцепления при небольших  давлениях к лекарственным субстанциям  прибавляют связующие вещества, которые  при заполнении межчастичных пространств  увеличивают площадь контактируемых поверхностей.

3. Разрыхляющие  вещества (дезинтегранты)

Разрыхляющие вещества добавляют  к таблеткам для улучшения  их распадаемости в среде желудочно-кишечного  тракта и высвобождения лекарственных  веществ с оказанием необходимого терапевтического эффекта.

Полиплаздон XL (средний размер частиц 100 m) и полиплаздон XL-10 (средний размер частиц 30 m) - поперечносшитые полимеры, применяемые в количестве 0,5-5 % при получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого гранулирования. Полиплаздоны находят применение в основном при изготовлении таблеток с водонерастворимыми лекарственными веществами (рифампицин, рокситромицин). Полиплаздон XL используется в основном при производстве крупных таблеток с содержанием лекарственного вещества в количестве 500 мг и более, в том числе таблеток, содержащих витамины, анальгетики. Полиплаздон Xl 10 удобен при изготовлении маленьких таблеток, а также капсул.

Коллидон CL (от англ. «cross linкed» - «сшитый полимер»), в количестве 2-5 % от массы таблетки обладает хорошими разрыхляющими свойствами, но следует учесть, что он не растворим ни в одном из разрешенных к медицинскому применению растворителей, что определяет введение в таблетируемую массу в сухом виде.

Полиплаздон XL имеет некоторые  преимущества перед Коллидоном CL. Так, например, витаминосодержащие таблетки, полученные прямым прессованием с содержанием  коллидона CL в количестве 5% от массы  таблетки, имеют по сравнению с  таблетками, содержащими в аналогичном  количестве полиплаздон XL, более низкую прочность по истечении двух месяцев  ускоренного старения при температуре 37 ⁰С, а по истечении шести месяцев они ломаются и крошатся.

4. Вещества, входящие в состав покрытий

Из всех существующих в  настоящее время видов покрытий наиболее востребованными являются пленочные покрытия, имеющие перед  остальными целый ряд преимуществ. Всё большую популярность приобретают  дисперсные пленочные покрытия.

В состав дисперсных покрытий обычно входят полимер, краситель и/или пигмент, скользящее вещество. В таблеточном производстве широко используется покрытие Opadry II [3,5]. В его состав входят в качестве пленкообразователя -гидроксипропилметилцеллюлоза, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты - двуоксись титана, а также полисахариды: - лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry II перед традиционно используемыми пленкообразователями является - быстрота изготовления суспензии и легкость её нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности, при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry II вследствие большей стабильности лекарственной формы.

 

 

Вспомогательные вещества в  производстве эмульсий

В качестве вспомогательных  веществ в эмульсиях используются эмульгаторы.

Эмульгаторы

О ценности эмульгаторов судят  по тому, какую степень дисперсности они способны придать диспергируемой жидкости и какое для этого  требуется минимальное их количество,вполне достаточное для покрытия адсорбционным  слоем всей поверхности дисперсной фазы. Немаловажное значение при оценке эмульгаторов имеют также их доступность,размер ресурсов и стоимость. Разумеется, эмульгаторы  должны быть фармакологически безвредны.

При приготовлении аптечных эмульсий, назначаемых внутрь (эмульсии М/В), наибольшее применение в качестве эмульгаторов нашли гидрофильные вещества из класса ВМС. Большая часть их являются природными веществами (камеди, слизи, пектин, белки и т.д.).Используют также  некоторые синтетические и полусинтетические  ВМС (твины, спаны и др.). Все эти  эмульгаторы по особенностям строения могут быть разделены на три группы: ионогенные эмульгаторы, неионогенные и амфолиты. [11]

 

 Ионогенные эмульгаторы

 

Ионогенные эмульгаторы  представляют собой: анионные или катионные  ПВ. Первые, диссоциируя в воде, образуют отрицательно заряженные, вторые –  положительно заряженные ионы. Типичные эмульгаторы этих групп – мыла (анионные ПАВ) и четырехзамещенные  основания (катионные ПАВ) – рассматриваются  при описании линиментов и мазей, в которых они находят основное применение.

Для приготовления аптечных эмульсий особенно широко используются камеди. Применяются также пектиновые и слизистые вещества. По своей  природе они должны быть отнесены к анионоактивным эмульгаторам, поскольку  все они представляют собой соли полиарабиновой (камеди) и других полиуроновых кислот. В связи с этим не исключена  возможность, что в высоком эмульгирующем  эффекте этих веществ, помимо адсорбционной  пленки, известную роль играет также  двойной электрический слой образующийся на поверхности капелек в результате ионизации присутствующих ионогенных групп.

Камеди. Образуемые камедями на границе раздела фаз адсорбционные пленки отличаются высокой упругостью и прочностью.

Аравийская камедь (Gummi arabicum), гуммиарабик. Является импортным продуктом.Добывается из нескольких видов африканских акаций. Лучшие сорта – слегка желтоватые, полупрозрачные куски. Худшие сорта сильно окрашены и содержат загрязнения (кусочки земли, веток, коры и др.). Аравийская камедь растворяется в двойном количестве воды медленно, но полностью, образуя густую клейкую жидкость. Это наиболее давно применяемый эмульгатор для приготовления аптечных эмульсий. Эффективность эмульгирования зависит от сорта камеди. Лучшие сорта дают высокодисперсные эмульсии, содержащие до 64 % шариков диаметром 2,5 мкм.На 10 частей масла берется 5 частей камеди.

Абрикосовая камедь (Gummi armeniaca). Камедь выступает из надрезов и трещин стволов и веток абрикосовых деревьев. В больших количествах заготавливается в Средней Азии. Официальный препарат представляет собой светло-желтые или желтые,твердые, хрупкие, просвечивающие куски с раковистым изломом. Является полноценным аналогом гуммиарабика, так как полностью растворим в воде и дает совершенно белый порошек. На 10 частей масла берутся 3-4 части камеди.