Теоретические аспекты исследования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

 

Содержание

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Современный фармацевтический рынок характеризуется не только большим разнообразием лекарственных средств, предметов ухода за больными, гигиенических перевязочных средств, биологически активных добавок и других групп фармтоваров, но и быстрыми ассортиментными изменениями, что требует постоянных усилий по его оценке и коррекции.

Маркетинговая деятельность по исследованию рынка должна начинаться со сбора информации. Ценность маркетинговой информации определяется уменьшением неопределенности представлений аптечного предприятия о состоянии рынка и, как следствие, снижением коммерческого риска по результатам анализа собранной информации.

Сердечно-сосудистые заболевания, наравне с онкологическими заболеваниями и диабетом, прочно удерживают первенство среди самых распространенных и опасных болезней XX, а теперь уже и XXI века. Свирепствовавшие в прежние времена страшнейшие эпидемии чумы, оспы, тифа ушли в прошлое, но их место не осталось пустым. Новым временам соответствуют и новые заболевания. XX век медицина будущего с полным основанием назовет "эпохой сердечно-сосудистых заболеваний".

Рассматривая эволюцию подходов к применению препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, видна отчетливая тенденция в смене поколений препаратов. На смену коротко действующим антагонистам кальция пришли длительно действующие препараты. При выборе b-блокатора для лечения разных сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений также стараются отдавать предпочтение более современным препаратам, для которых доказана способность изменять прогноз.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) существует во всех тканях, прежде всего, потому, что нет такой ткани, где бы не было эндотелия, а этот фермент к нему очень привязан.

В период природных катаклизмов состояние здоровья пациентов, принимающих ИАПФ, утяжеляется, и они потребуют своевременного увеличения их дозы, или же пациенты с такими же заболеваниями, принимающие лекарственные препараты других фармакотерапевтических групп, на соответствующий период требуют их дополнения ИАПФ.

В дозе ИАПФ должны учитываться также сезонные и иные колебания в клинических проявлениях болезей, по поводу которых они назначаются.

Широкое представительство и разносторонние физиологические эффекты АПФ предполагают более широкое его участие в манифестации болезней против сконцентрированного сегодня, а значит и более широкое поле практического применения ИАПФ. Они могут быть полезны в острых ситуациях по ситуационному же назначению, но, как и в отношении любых других лекарственных препаратов, задачи их использования решаются исключительно врачем.

Вследствие этого целью курсовой явилось маркетинговое исследование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и проведение углубленного товароведческого анализа наиболее востребованных препаратов.

Объектами исследования явились ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Методы исследования - сравнительный анализ.

Место проведения исследования – аптеки г. Смоленска.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздел 1. Теоретические аспекты исследования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

1.1 Общая характеристика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

 

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) существует во всех тканях, прежде всего, потому, что нет такой ткани, где бы не было эндотелия, а этот фермент к нему очень привязан. Повсеместное его присутствие говорит о повсеместных его же функциях. Функции эти очень важные, и хотя до конца непонятые, тем не менее, его изменения при болезнях и его же участие в механизмах болезней свидетельствует, что он один из важнейших регуляторных ферментов, которым определяются наш общий уровень здоровья, его ресурсы, способность преодолевать болезнь или, при отсутствии такой возможности, более легко ее переносить.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) существует во всех тканях, прежде всего, потому, что нет такой ткани, где бы не было эндотелия, а этот фермент к нему очень привязан.

Повсеместное его присутствие горит о повсеместных его же функциях. Функции эти очень важные, и хотя до конца непонятые, тем не менее, его изменения при болезнях и его же участие в механизмах болезней свидетельствует, что он один из важнейших регуляторных ферментов, которым определяются наш общий уровень здоровья, его ресурсы, способность преодолевать болезнь или, при отсутствии такой возможности, более легко ее переносить.

Для примера, роль повышения уровня этого фермента ключевая при весьма многих вариантах артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, осложняющей любое заболевание сердечнососудистой системы.

И там и там ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в лечении являются средствами базисной терапии, притом, что первое состояние связано с гипер- и второе, начиная с некоторого момента, гипофункцией сердца.

В период природных катаклизмов состояние здоровья пациентов, принимающих ИАПФ, утяжеляется, и они потребуют своевременного увеличения их дозы, или же пациенты с такими же заболеваниями, принимающие лекарственные препараты других фармакотерапевтических групп, на соответствующий период требуют их дополнения ИАПФ.

В дозе ИАПФ должны учитываться также сезонные и иные колебания в клинических проявлениях болезей, по поводу которых они назначаются.

Для примера важность учета и контроля сезонных колебаний артериального давления вошла в международные рекомендации по лечению артериальной гипертензии пересмотра.

Широкое представительство и разносторонние физиологические эффекты АПФ предполагают более широкое его участие в манифестации болезней против сконцентрированного сегодня, а значит и более широкое поле практического применения ИАПФ. Они могут быть полезны в острых ситуациях по ситуационному же назначению, но, как и в отношении любых других лекарственных препаратов, задачи их использования решаются исключительно врачем.

История открытия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) исходит к началу 60-х годов XX века, когда было замечено, что укус змеи бразильской Bothrops jararaka приводит к резкому снижению уровня артериального давления (АД). Пептиды, обнаруженные в ее яде, потенцируют гипотензивный эффект брадикинина, подавляя кининазу-2. Выделенное вещество назвали «брадикининпотенцирующий фактор». После ряда дополнительных исследований, Yang и соавт. показали, что оно идентично ИАПФ. Так был создан первый ИАПФ – тепротид.

Клиническое применение ИАПФ насчитывает более 30 лет и берет свое начало с 1975 года, когда D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый не пептидный представитель этой группы препаратов, получивший название «каптоприл». В середине 70-х годов прошлого века были синтезированы еще два ИАПФ – эналаприл и лизиноприл, в восьмидесятые годы появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II.

Сегодня ИАПФ вошли в перечни основных средств лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и ишемической болезни сердца (ИБС).

Единой классификации ИАПФ не существует.

В соответствии с химической классификацией они подразделяются на четыре основные поколения в зависимости от химической группы в молекуле, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ: I поколения, содержащие сульфгидрильные группы (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл), II поколения, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моексиприл). III поколения, содержащие фосфинильну группу (фозиноприл, церонаприл). IV поколения, содержащие гидроксамову группу (идраприл). 
По активности их классифицируют на активные лекарственные формы (каптоприл, альцеприл, альтиоприл, фентиаприл, либензаприл, лизиноприл, церонаприл) и пролекарство (например, эналаприл, фозиноприл).

ПО путям выведения из организма Л. Опай (1994) предложил следующей классификацию ИАПФ:

Класс I - липофильные лекарства (элиминация преимущественно печенью) – каптоприл алацеприл, альтиоприл, фентиаприл.

Класс II - липофильные пролекарства.

Подкласс IIА – препараты с преимущественно почечной элиминацией (более 60%): беназеприл, делаприл, квинаприл, периндоприл, цилазаприл, эналаприл.

Подкласс IIВ – препараты с двумя основными путями элиминации: моексиприл, рамиприл, спираприл, фозиноприл.

Подкласс IIС – препараты с преимущественно печеночной элиминацией: темокаприл, трандолаприл.

Класс III – гидрофильные препараты (элиминация преимущественно почками): лизиноприл, либензаприл, церонаприл.

Классификация ИАПФ по тропности к тканевому АПФ

Фармакокинетика 
Ингибиторы АПФ чаще назначаются перорально, иногда парентерально (эналаприл). Большинство хорошо всасывается из ЖКТ. Поступая в кровоток, молекулы активного вещества связываются с белками, после чего проявляют свою фармакологическую активность. Пролекарства становятся активными только после метаболической трансформации (гидролиза) в органах и тканях. Для улучшения всасывания в ЖКТ большинство ИАПФ выпускаются в виде пролекарств. 
Липофильные ИАПФ (например, каптоприл) частично метаболизируются в печени с образованием метаболитов, некоторые из них имеют биологическую активность, и (лизиноприл, либензаприл и церонаприл) не метаболизируются и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность липофильных ИАПФ выше гидрофильных.

В биотрансформации неактивных ИАПФ в активные метаболиты, кроме печени, определенную роль играют гидролазы слизистой оболочки ЖКТ, крови и внесосудистых тканей.

Почечная экскреция – главный путь элиминации всех активных и активных диацидних метаболитов большинства неактивных ИАПФ. Поэтому у больных с ХПН обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ИАПФ, чем у больных с нормальной функцией почек. 
Выделяют ИАПФ, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом (моексиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл). Они более безопасны при длительном применении, чем ИАПФ с преимущественно почечной элиминацией.

Фармакологическое действие ИАПФ заключается в способности подавлять активность ангиотензин I-превращающего фермента (или кининазы II) и, таким образом, влиянием на функциональную активность ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кининовой систем. Тормозя активность ангиотензин I-превращающего фермента, ИАПФ уменьшают образование ангиотензина II и, как результат, ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты РАС, включая артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона.

Тормозя активность кининазы II, ИАПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины самостоятельно или через высвобождение простагландинов Е2 и I2 приводят к сосудорасширяющему и натрийуретическому действию. ИАПФ также, уменьшая превращение ангиотензина I в ангиотензин II, приводят к повышению содержания ангиотензина I в крови и тканях. Как следствие, накопление ангиотензина I способствует повышенному его превращению в ангиотензин-(1-7), имеющего вазодилатирующее и натрийуретическое действие.

Кроме этого ИАПФ снижают образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких, как норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. Доказано протективное влияние ИАПФ на эндотелий сосудов, заключающийся в восстановлении его функции в результате повышенного высвобождения оксида азота (NO) сосудистого эндотелия, как важного фактора расслабления.

В целом действие ИАПФ связывают с уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, норадреналина, аргинин-вазопрессин, эндотелина-1) и увеличением образования или уменьшение распада вазодилатующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1-7), NO , простагландинов Е2 и I2).

Эффекты ИАПФ

I. Гемодинамические

1. Снижение  общего периферического сопротивления.

2. Уменьшение наполнения левого желудочка.

3. Сохранение МОК кровообращения.

4. Минимальное  влияние на ЧСС.

5. Уменьшение  эндотелиальной дисфункции.

II. Нейрогуморальные

1. Снижение  уровня ангиотензина II и альдостерона.

2. Снижение  уровня адреналина, норадреналина  и вазопрессина в плазме в  результате блокирования ангиотензина II, стимулирующего секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников.

3. Увеличение  уровня кининов, простациклина и  оксида азота.

III. Антипролиферативные. Один из основных эффектов ИАПФ – регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным анализа более чем 100 исследований, ИАПФ уменьшают ГЛЖ в среднем на 45 г (16,3%). Отношение регрессии гипертрофии миокарда к снижению АД максимальное по сравнению с другими группами гипотензивных препаратов – 2,3 г/мм рт.ст.

Механизм регрессии ГЛЖ под влиянием ИАПФ:

– механическая причина (снижение АД – уменьшение постнагрузки);

– специфический эффект на ангиотензин II – изменение способности стимуляции роста;

– уменьшение симпатической активности;