Теоретические аспекты исследования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

– уменьшение образования коллагена за счет подавления ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и через стимуляцию секреции альдостерона;

– угнетение гидролиза N-ацетил-сериал-аспартил-лизил-пролина, что приводит к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток инфильтрации, активации трансформирующего фактора роста b и отложения коллагена.

IV. Ренопротективные. Доказано, что ИАПФ расширяют преимущественно эфферентные артериолы почек и меньше влияют на афферентные. Таким образом, внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ остается неизменной или увеличивается с фильтрационной фракцией. Кроме того, ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление. Дилатация артериол почек может быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов, распад которых снижается. Таким образом осуществляется ренопротективный эффект всех ИАПФ.

V. Антифибринолитические. Ангиотензин II стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (РАI-1) и агрегацию тромбоцитов. Брадикинин стимулирует активатор тканевого плазминогена. ИАПФ имеют подавляющий эффект в отношении этих веществ, следовательно приводит к обратным эффектам.

VI. Гиполипидемические. Ряд исследований и клиническая практика показывают замедление развития атеросклероза при назначении ИАПФ. Эта активность связана с тканевым АПФ, что на 90% находится в эндотелии. Поэтому ИАПФ улучшают функцию эндотелия, снижают чувствительность к окислительным механизмам и сосудистому воспалению. Блокируя ангиотензин II и повышая уровень брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию, ИАПФ препятствуют прогрессированию процесса атерогенеза.

VII. Гипогликемические. ИАПФ положительно влияют на метаболизм углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ – снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня кининов в крови. Ангиотензин II является конкурентным антагонистом инсулина, кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны восстанавливать ранний пик секреции инсулина. Ангиотензин II непосредственно влияет на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию NO. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы снижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышение сосудистого тонуса и развития пролиферативных процессов в стенке сосудов. ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции.

VIII. Антиаритмические. Нарушения ритма, чаще фибрилляция предсердий, имеют в своей основе структурно-электрофизиологические изменения, возникающие в результате ремоделирования миокарда, и являющиеся пусковым механизмом для манифестации нарушений ритма. Поэтому, наряду с использованием антиаритмических средств, необходимо применение препаратов, стимулирующих регресс ремоделирования миокардиальной ткани и восстановливающих нормальную электрическую активность сердца, к которым относятся ИАПФ.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

I. Артериальная  гипертензия.

A. Неосложненная  АГ (монотерапия, комбинированная терапия).

B. Осложненная  АГ (моно- и комбинированная терапия):

1. АГ + диабетическая нефропатия;

2. АГ + ренопаренхиматозная нефропатия;

3. АГ  + гипертрофия левого желудочка;

4. АГ + атеросклероз;

5. АГ + протеинурия или микроальбуминурия.

6. АГ + фибрилляция  предсердий;

7. АГ + метаболический  синдром.

II Хроническая  сердечная недостаточность (ХСН) и  бессимптомная дисфункция ЛЖ (комбинированная терапия).

III. Ишемическая  болезнь сердца (комбинированная терапия):

A. Острый  коронарный синдром.

B. ИБС  при наличии сопутствующих состояний:

1. ИБС + сахарный  диабет;

2. ИБС + АГ;

3. ИБС + заболевания  почек;

4. ИБС + дислипидемии.

Акцентом терапии ИАПФ при АГ является достижение целевого уровня и контроль АД.

При назначении ИАПФ впервые при АГ в условиях стационара необходимо проводить острый фармакологический тест с измерением АД и ЧСС каждый час в течение суток с целью не пропустить «эффект первой дозы», а также ориентировочно делать прогноз о наличии эффекта при длительном применении препарата. При назначении ИАПФ впервые в амбулаторных условиях также необходимо проводить острый фармакологический тест, но продолжительность наблюдения можно сократить до 3 часов.

ИАПФ относятся к «препаратам выбора» при лечении ХСН и бессимптомной дисфункции левого желудочка. Клиническими преимуществами их применения является снижение смертности, необходимости повторных госпитализаций и предотвращение прогрессирования ХСН, что доказано большим количеством исследований.

Терапию ИАПФ необходимо начинать в возможно ранние сроки после верификации диагноза и исключения противопоказаний с минимальных доз. Каждые 2 недели дозу удваивают до достижения целевой или высшей переносимой дозы.

Наиболее полная информация по лечению ХСН ингибиторами АПФ полученная в серии классических исследований по эналаприлу (CONSENSUS, SOLVD treatment, SOLVD prevention, V-HeFT II) у пациентов с различными стадиями декомпенсации. По объединенным данным крупных исследований, включивших более 7000 пациентов с ХСН, длительное лечение этими препаратами приводит к снижению риска смерти на 23%, причем наиболее выраженный эффект в начале терапии: за первые 90 дней приема препарата (снижение риска 44%).

Успех лечения больных с ХСН ингибиторами АПФ во многом зависит от назначения правильной схемы препарата, рационального дозирования, учета характера лекарственных взаимодействий и противопоказаний.

Важным является соблюдение рекомендаций начинать терапию с минимальных доз и в дальнейшем титровать их до целевых значений. Целевыми считаются дозы, на которых при больших исследованиях доказана безопасность лечения и способность ИАПФ улучшать прогноз жизни пациентов. Максимальная степень доказательности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» ИАПФ, которые абсолютно не утратили своего значения – эналаприл и каптоприл.

В некоторых случаях ингибиторы могут не приводить к уменьшению клинических проявлений ХСН, но это не должно быть поводом для отмены терапии, так как при длительном приеме они влияют на механизмы, непосредственно не связанные с симптоматикой.

Применение ИАПФ у больных ИБС связано с их способностью вызывать ангиодилатацию, а также через влияние на эндотелиальную функцию (подавлять пролиферативные процессы в эндотелии сосудов и миокарда). Применение ИАПФ имеет двухуровневый эффект – немедленный, обусловлен блокадой циркулирующих нейрогормонов, и отсроченный, который связан с постепенной блокадой локальных тканевых нейрогормонов. Для обеспечения непрерывности эффекта используются препараты длительного, желательно суточного действия.

Что касается острых коронарных синдромов, наилучшие результаты получены в исследованиях по отсроченному (не ранее 3 дней от начала) назначению ИАПФ у пациентов с явной или бессимптомной дисфункцией ЛЖ (SAVE, TRACE и AIRE). Назначение ИАПФ в период острого ИМ с последующим приемом в течение нескольких лет позволяет снизить общую смертность в среднем на 23-25%, риск развития повторного ИМ – на 16% и госпитализацию в связи с ХСН – на 27%.

Тактика назначения ингибиторов АПФ в первые сутки ИМ всем больным с отсутствием противопоказаний (действие на начальном этапе ремоделирования миокарда) привела к более низкому снижению риска смерти на 6,7% (р<0,006), что выражается в спасении 5 жизней на 1000 пролеченных пациентов. В одном из таких исследований (CONSENSUS-2) внутривенное введение эналаприлата ассоциировалось с недостоверным повышение смертности (в среднем на 9%), вероятно, в связи с частым развитием гипотонии, что явилось основанием для запрета применения внутривенных форм ИАПФ в первые 24 часа ИМ с элевацией сегмента ST, за исключением случаев неуправляемой артериальной гипертензии. Успех лечения ИАПФ много в чем зависит от соблюдения правил безопасности их назначения. У больных с ИМ начинать лечение этими препаратами рекомендуется при уровне систолического АД не менее 100 мм рт.ст., титрованием с дальнейшим достижением полной дозы в пределах 24-48 часов. Но в реальной клинической практике темпы достижения целевых доз должны диктоваться, прежде всего, ответной реакцией АД.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

1. Повышенная чувствительность к препарату.

2. Беременность  и лактация.

3. Ангионевротический  отек в анамнезе на любой ингибитор АПФ.

4. Двусторонний  стеноз почечных артерий или  стеноз почечной артерии единственной  почки.

Относительные противопоказания:

1. Тяжелая  ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль / л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль / л).

2. ГКМП  с обструкцией выходного тракта  ЛЖ, гемодинамически значимый стеноз  аортального или митрального  клапанов, субаортальный стеноз, констриктивного  перикардит.

3. Лейкопения (число нейтрофилов менее 1000 в 1 мм3), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г / л).

Применение ингибиторов АПФ в таких ситуациях возможно при тщательной оценке соотношения пользы и риска, когда к нему есть жизненные показания, а другая терапия не эффективна.

С осторожностью следует применять ингибиторы АПФ у больных с признаками поражения печени и почек (непредсказуемая степень эффекта препарата), гиперкалиемия (возможно ее усиление, особенно на фоне почечной недостаточности), при потере натрия и обезвоживании организма (массивная рвота, понос, потоотделение) - возможна резкая гипотензия, несмотря на стимуляцию активности РААС.

Выходная гипотония не является абсолютным противопоказанием и при необходимости назначаются ИАПФ под постоянным контролем АД, с обязательным выполнением острого фармакологического теста и проведением лечения малыми дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и т.д.). Как правило, степень снижения АД при действии ИАПФ тем больше, чем больше его начальный уровень.

Метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия цитохрома Р450, поэтому клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий в них относительно немного. Однако следует учитывать возможное негативное сочетание ИАПФ с другими препаратами.

 

1.2 Анализ мирового рынка ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

 

 

За счет увеличения количества пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в первую очередь с артериальной гипертензией и ее осложнениями — мозговыми инсультами и инфарктом миокарда — увеличивается потребление препаратов для лечения этой патологии. По данным аналитической компании «IMS Health», в 2013 г. общий объем продаж лекарственных средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему (группы С01, С02, С03, С04, С05, С06, С07, С08, С09 согласно АТС-классификации), и гиполипидемических препаратов составил более 71 млрд дол. США. При этом объем продаж антигипертензивных лекарственных средств достиг 53,4 млрд дол., заняв 3-е место среди наиболее продаваемых на мировом фармрынке терапевтических классов препаратов, уступив толькоонкологическим и обезболивающим средствам, объемы продаж которых составили 58,6 и 54,6 млрд дол. соответственно. В 2013 г. общий объем продаж антигипертензивных препаратов составил 51,6 млрд дол., но лекарственные средства этой группы продолжают удерживать 3-ю позицию по объему продаж на мировом фармрынке.

Согласно отчету аналитической компании «Visiongain», объем мирового рынка ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в 2013 г. достиг 22,7 млн дол. США. Прогнозируется, что к 2015 г. этот показатель повысится до 24,3 млн дол.

Кроме того, по мнению аналитиков, для рынка ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента будет характерен значительный рост в период с 2015 г. по 2023 г., что связано с увеличением распространенности заболевания и повышением расходов на систему здравоохранения в развивающихся странах.

Ожидается, что ингибитор АПФ прямого действия Лизиноприл, недавно одобренный к применению Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration), станет лидером по объему мировых продаж среди ингибиторов АПФ.

Наибольшая доля в структуре импортных ингибиторов АПФ принадлежит препаратам фармацевтических фирм из стран Западной Европы (60,53%), где лидером по количеству представленных препаратов являются компании из Германии (15,80% от всей номенклатуры на рынке). Это такие немецкие фармацевтические фирмы, как «Berlin-Chemie», «Knoll», «Asta Medica», «Schwarz Pharma» и «Hoechst». Но больше всего торговых наименований ингибиторов АПФ принадлежит фирмам-производителям из Индии («Wockhardt», «Ranbaxy», «Elegant India», «Unique», «Sun Ph.», «Synmedic», «Dr. Reddy’s», «Cadila») (рисуно 1.1).

Отличительной особенностью данных препаратов является однообразие лекарственной формы (таблетки, капсулы), относительно широкий спектр выпускаемых дозировок и упаковок препаратов, а также дублирование ассортимента.

 

Рисунок 1.1 – Исследование номенклатуры импортных препаратов-ингибиторов АПФ по странам-производителям

 

Например, препараты, действующим веществом которых является каптоприл представлены в дозировках 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг по 10, 20, 30, 40, 50, 400 таблеток в упаковках; эналаприл — в дозировках 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг по 10, 20, 28, 50, 100 таблеток. Таким образом, врач может выписать препарат для проведения различных схем лечения, учитывая особенности терапии конкретного пациента. Однако не каждый больной имеет возможность приобрести необходимый ему препарат, так как основную долю ингибиторов АПФ на рынке составляют импортные, не отвечающие по стоимости платежеспособности большей части населения.

Таким образом, наибольшая доля приходится на препараты эналаприла — 42,11% от всей номенклатуры ингибиторов АПФ и препараты каптоприла — 28,95% (рисунок 1.2). Это объясняется тем, что на эти действующие вещества .истек срок патентной защиты.

 

Рисунок 1.2 – Анализ ассортимента препаратов-ингибиторов АПФ, представленных на рынке предложений 2013 году, по международным названиям