Гликозилированный гемоглобин HbAlc

 

 

 

 

РЕФЕРАТ НА ТЕМУ:

«Гликозилированный гемоглобин HbAlc»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Что такое гликозилированный гемоглобин?

       Белки, в том числе и гемоглобин, если их долго выдерживать в растворе, содержащем глюкозу, связываются с ней и, что принципиально, такое связывание происходит самопроизвольно - не энзиматически. Гликозилированный (или гликированный) гемоглобин (далее - HbAlc) образуется в результате такой медленной, неферментативной (неэнзиматической) реакции между гемоглобином А, содержащемся в эритроцитах, и глюкозой сыворотки крови.

       Скорость гликозилирования гемоглобина (а следовательно, его концентрация) определяется средним уровнем  глюкозы, который существует на  протяжении жизни эритроцита. Эритроциты, циркулирующие в крови, имеют разный возраст, поэтому для усредненной характеристики уровня связанной с ними глюкозы ориентируются на полупериод жизни эритроцитов - 60 суток. Есть, по крайней мере, три варианта гликозилированных гемоглобинов: НЬА1а, HbAlb, HbAlc, но только вариант HbAlc  количественно преобладает и дает более тесную корреляцию со степенью выраженности сахарного диабета.

      Повышение концентрации глюкозы  в крови значительно увеличивает  ее поступление в клетки за  счет инсулиннезависимых механизмов. В результате глюкоза поступает в ткани в избытке и при этом неферментативно гликозилируются следующие белки: 1) гемоглобин; 2) белки мембран эритроцитов; 3) альбумин; 4) трансферрин; 5) аполипопротеины; 6) коллаген; 7) белки эндотелия; 8) белки хрусталика; 9) некоторые ферменты (алкогольдегидрогеназа) и ряд других белков. Гликозилирование - медленная реакция; в тканях здоровых людей обнаруживаются лишь небольшие количества гликозилированных белков, но у больных диабетом именно высокий уровень гликозилирования белков приводит к серьезным осложнениям. Степень гликозилирования разных белков неодинакова и в каждом случае зависит не столько от степени повышения концентрации глюкозы, сколько от времени жизни конкретного белка, т.е. от скорости его обновления. В медленно обменивающихся ("долгоживущих") белках накапливается больше модифицированных аминогрупп, в короткоживущих - меньше. Естественно, что при присоединении глюкозы функции белка могут нарушаться из-за изменения заряда белковой молекулы, из-за нарушения ее конформации или из-за блокирования активного центра. Это и приводит к многочисленным осложнениям диабета. От того, какие именно белки и в какой степени гликозилированы и зависит, какие именно осложнения возникнут и насколько тяжелыми они будут. Кажется весьма перспективным, при гипергликемиях следовало бы измерять концентрации большого набора конкретных гликозилированных белков и, тем самым, оценивать степень риска возникновения и скорости развития соответствующих осложнений диабета. Однако такой специфический подход, пригодный для рутинной оценки индивидуальных рисков различных осложнений диабета, - дело будущего. В данный момент для обобщенных оценок таких рисков применяется измерение обобщенного показателя гипергликемии -концентрации HbAlc, но подробнее об этом - позже.

 

 

ПОЧЕМУ ИЗМЕРЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ НЕДОСТАТОЧНО ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДИАБЕТА И МОНИТОРИНГА ЕГО

ТЕРАПИИ?

Наглядный ответ на этот вопрос представлен на рис. 3. Какой вывод о реальной компенсации диабета можно сделать, если измерение концентрации глюкозы в крови состоялось, например, в момент ее максимума? Или в момент ее минимума? Действительно, измерение глюкозы в крови оценивает текущий (сиюминутный) уровень глюкозы, который может зависеть: 1) от приема (или неприема) пищи; 2) от ее состава,

3) от физических нагрузок и их интенсивности, 4) от эмоционального состояния пациента, 5) от времени суток и даже 6) от погодных условий. Очевидна высокая вероятность того, что  определение текущего уровня глюкозы в крови не будет отражать действительную степень компенсации сахарного диабета, а это может привести либо к передозировке лечебных препаратов, либо к неоправданному уменьшению их количества. Ценность определения гликозилированного гемоглобина (HbAlc) в том, что он характеризует, как уже говорилось, средний уровень глюкозы в крови на протяжении длительного промежутка времени, то есть действительную степень компенсации сахарного диабета на протяжении последних 1-2 месяцев.

    Ранее для выявления сахарного  диабета (далее - СД), как и для  контроля степени его компенсации, рекомендовалось определение содержания глюкозы в крови натощак и перед каждым приемом пищи. Затем было установлено, что более четкая корреляция между уровнем глюкозы в крови, наличием сосудистых осложнений диабета и степенью их прогрессирования выявляется не показателями гликемии натощак, а степенью ее увеличения в период после приема пищи - постпрандиальная гипергликемия. Весьма существенно, что с ростом в мире заболеваемости диабетом показатели нормальных концентраций глюкозы постоянно снижались .

Полагается, что критерии диагностики СД и уровней его компенсации, соответствующие рекомендациям ВОЗ (2002 г.), необходимо и дальше "ужесточать". Это обусловлено исследованиями последних лет, которые показали, что частота, время

развития поздних сосудистых осложнений СД и скорость их прогрессирования имеют прямую корреляцию со степенью компенсации СД, о которой уверенно можно судить только на основании измерений уровней HbA1c.

Уровень HbA^ свидетельствует одновременно об уровне глюкозы натощак, о препрандиальном и постпрандиальном ее уровнях. В целом, определение НЬА1с дает усредненное, интегрированное представление об уровне гликемии при всех формах диабета.

Но этим ценность измерения НЬА1с отнюдь не исчерпывается. НЬА1с - это не только диагностический показатель, но и весьма достоверный предиктор целого спектра осложнений, как микрососудистых, так и макрососудистых. И чем лучше скомпенсирован диабет, о чем уверенно свидетельствовать может только уровень НЬА1с, тем меньше риск развития таких осложнений диабета, как поражение глаз - ретинопатия, поражение почек - нефропатия, поражение периферических нервов и сосудов, ведущее к гангрене. В целом, уровень HbAlc показывает: 1) какой была концентрация глюкозы в предшествующие 4-8 недель, 2) какой была степень компенсации углеводного обмена на протяжении этого периода, 3) каков на данный момент риск развития осложнений диабета.

Таким образом, стратегическая цель лечения СД - постоянное поддержание глюкозы в пределах нормы и тем самым предотвращение развития диабетических осложнений - может быть достигнута лишь при сочетанном определении как глюкозы в крови, так и концентрации HbAlc.

Образно говоря, при терапии сахарного диабета "понижать" надо не глюкозу в крови, а гликозилированный гемоглобин! Или, строго говоря, при лечении диабета ориентироваться следует не на уровни глюкозы натощак, а на уровни HbAlc.

 

            ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН -ПРЕДИКТОР ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

        Большинство пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых осложнений. Диабетики в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца, чем пациенты без диабета (того же возраста), и в 2-3 раза чаще подвержены инсультам. Через 9 лет после постановки диагноза СД второго типа (далее СД II) у каждого пятого пациента развиваются макрососудистые осложнения, а у каждого десятого - микрососудистые. Более половины больных СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Даже заболеваний. Нейропатии, вызванные диабетом, - основная причина нетравматических ампутаций конечностей (отметим, что гангрены развиваются не столько от нейропатии, сколько от сосудистых осложнений). В последние годы СД II становится главной причиной сердечно-сосудистых заболеваний. Широкомасштабные проспективные исследования четко показали: у лиц, страдающих диабетом второго типа, имеется четкая связь между уровнем гипергликемии и повышенным рисками как микрососудистых , так и макрососудистых осложнений.

В популяции среди всех диабетических осложнений ретинопатии составляют 49%; нейропатии - 40%; нефропатии - 35%, сердечно-сосудистые заболевания - 43% .

HbAlc - ПРЕДИКТОР ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ

 

В одном из недавних широкомасштабных исследований было изучено 3 642 пациента, страдающих СД. Оказалось, что практически все осложнения диабета были связаны с гипергликемией. Снижение уровня ИЬЛ1с на 1% было связано с уменьшением этих рисков на 21%. В частности, при снижении НЬЛ1с на 1% смертность от диабета снижалась на 15-27%, смертность от инфарктов - на 8-21% и смертность от микроваскулярных осложнений - на 34-41% .

Показательно, что зависимость этих рисков от уровней НЬЛ1с имела плавный характер, пороговых значений концентрации НЬЛ1 с по отношению к указанным рискам замечено не было. В частности, не обнаружено пороговых значений НЬЛ1с после которых резко возрастают риски прогрессирующей ретинопатии, повышенной секреции альбумина в моче, резкого утяжеления нефропатии. Нет и пороговых значений HbcA1, после которых резко повышается риск смерти от макроваскулярных заболеваний, ...Беда подступает постепенно. Существенно, что связь между повышенными уровнями HbcA1 и указанными рисками является достоверной и после поправки на такие традиционные факторы риска, как возраст, пол, систолическое кровяное давление, концентрации липидов, курение и альбуминурия.

В целом, у мужчин и женщин в возрасте от 45 до 79 лет повышение уровня HbAlc на 1% связано с повышением риска общей смертности на 20-30%. Причем эта закономерность не зависела от наличия диабета .

Более того, показано (с учетом поправки на другие факторы риска), что HbAlc - это также предиктор общей смертности пациентов с недиабетическими заболеваниями почек. Очевидно, что измерение уровней HbAlc может быть важным для стратификации популяции, согласно риску общей смертности. Такой вывод подтвердился и в недавнем исследовании 3710 японцев, выживших после атомной бомбардировки. Согласно уровням их HbAlc, эти лица были разделены на следующие группы: 1) нормальный уровень HbA^ - от 5 до <6,0% (1 143 человека); 2) слегка повышенный, но все еще нормальный уровень HbA1c - от 5,5 до 6,0% (1 341 человек), 3) умеренно высокий уровень HbA1c - от 6,0 до <6,5% (589 человек), 4) высокий уровень HbA1c - от 6,5% (259 человек), 5) страдающие диабетом второго типа (378 человек). В течение наблюдений умерло 754 человека. Повышенный риск общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний наблюдался в группе со слегка высоким уровнем HbA1 с - от 6,0 до 6,5%. Повышенная смертность от злокачественных опухолей была обнаружена в группе с высоким уровнем HbA1c - от 6,5% и у лиц, страдающих диабетом второго типа.

Сделан вывод, что при уровнях HbAlc от 6% и выше повышается риск смертности . Полагается, что измерение концентрации HbAlc для оценки риска общей смертности должно проводиться также и у лиц, не страдающих диабетом.

 

HbAlc - ПРЕДИКТОР ФАТАЛЬНЫХ И НЕФАТАЛЬНЫХ ИНФАРКТОВ

МИОКАРДА

     Оказывается, что повышенные уровни HbAlc предсказывают сердечно-сосудистые риски у лиц, как страдающих диабетом, так и не имеющих его. Хотя, разумеется, у лиц, страдающих диабетом, эти риски значительно выше, чем у недиабетиков. Особо следует подчеркнуть, что повышение рисков инфарктов начинается уже с концентраций HbAlc, которые обычно считаются нормальными - 5,5%. Причина этого пока не ясна. Что же касается рисков микрососудистых осложнений, то при достижении значений HbAlc выше 9% они возрастают быстрее, чем сердечно-сосудистые риски.

  В общем, повышение  уровня НЬЛ1с на 1% связано с  повышением риска фатальных и  нефатальных инфарктов на 14%.

     В 2004 г. были обобщены результаты 10 различных  исследований (мета-анализ), в которых представлены данные историй болезни около 7 500 лиц с СД II. Было выявлено, что повышение НЬЛ1с на 1% связано с повышением риска сердечных приступов или инсультов на 18%. Однако риск заболеваний периферических сосудов при повышении уровня НЬЛ1с на 1% повышался на 28%. Аналогичные результаты были получены и при исследовании лиц с СД I типа, но эти данные оказались статистически недостоверны . В целом, данные о связи между повышенными уровнями глюкозы в крови и сердечнососудистыми рисками находят все большее подтверждение. Существенно, что такая связь наблюдается даже при тех уровнях глюкозы, которые ниже критических значений, при которых принято диагностировать диабет.

В недавнем исследовании (2004 г.) изучалась связь между уровнем HbA1c и частотой сердечно-сосудистых событий в течение 6 лет у 4 662 мужчин и 5 570 женщин (возраст 45-79 лет), как страдающих, так и не страдающих диабетом. За эти 6 лет зарегистрировано 806 сердечно-сосудистых событий и 521 летальный исход. У мужчин повышение уровня HbA1c на 1% связано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий на 21% и риска общей смертности - на 22% и на 28% у женщин (после поправки на традиционные факторы сердечно-сосудистого риска). В отличие от уровня HbA1c наличие диабета не являлось достоверным предиктором сердечно-сосудистых событий или смерти. Даже после исключения из анализа больных с уровнем HbA1c не ниже 7% или лиц с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией увеличение уровня HbA1c на 1% сочеталось с повышением риска ишемической болезни сердца на 40%, сердечнососудистых событий - на 16%, риска общей смертности - на 26% .

Согласно устоявшимся представлениям об атеросклерозе, одна из ведущих причин его возникновения и развития - патологические изменения метаболизма холестеринов, связанных с липопротеинами низкой и высокой плотности, и триглицеридов. Поэтому вопрос, есть ли связь между уровнями HbA1c и концентрациями холестеринов, связанных с липидами низкой и высокой плотности, весьма закономерен.

Ответ, который был на него получен, впечатляет.

 

HbAlc И АТЕРОСКЛЕРОЗ

Изучалось 2 060 лиц с диабетом. Определялась корреляция между уровнями HbA1c, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), толщиной интима / медиа сонной артерии и традиционными кардиорисками. Оказалось, изменения концентраций Х-ЛПНП и Х-ЛПВП и триглицеридов действительно тесно связаны с изменениями HbA1c. Обнаружена также связь между увеличением толщины интима / медиа и уровнями HbA1c. После поправки на традиционные факторы кардиорисков стало ясным, что связь между изменениями концентраций HbAlc и указанными показателями рисков сердечнососудистых заболеваний имеет линейный характер. Принципиально, что кардиориски начинают возрастать даже при концентрациях HbAlc, меньших, чем 7%, а именно этот уровень HbAlc считается нормальным при терапии гликемий. Однако для лиц, не страдающих диабетом, зависимость между уровнями HbA1c и кардиорисками оказалась более сложной. При уровнях HbA1c ниже 4,6% четкой корреляции между HbA1c и кардиорисками нет. Но уже при уровне 4,6% и выше наблюдается повышение кардиорисков даже после поправки на другие факторы риска ССЗ. Авторы делают парадоксальный вывод: у лиц, не страдающих диабетом, так называемые "нормальные" уровни HbAlc (находящиеся между 4,6 и 6,0%) связаны с рисками сердечно-сосудистых заболеваний . Означает ли это, что для лиц, не страдающих диабетом, "нормальные значения" концентрации HbA1c должны находиться ниже 4,6%? Ответа пока нет.