Гликозилированный гемоглобин HbAlc

Таким образом, HbAlc - это независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с диагностированным или недиагностированным диабетом. Следовательно, тест на HbAlc должен быть добавлен к тестам, оценивающим сердечно-сосудистые риски.

Однако повышенные уровни HbA1c - это не только указание на повышенный риска ССЗ, но и показатель, позволяющий судить о количестве коронарных сосудов, пораженных стенозом. У больных СД II, страдающих сердечной болью, проводили ангиографию и одновременно определяли уровни HbA1c.

Оказалось, что при Hb A1c - 6,68% стенозы в сосудах не обнаруживались, при Hb A1c - 8,0% поражен один сосуд, при Hb A1c - 8,83% - два сосуда, а при Hb A1c -10,40% стенозом были поражены 3-4 сосуда. Авторы делают вывод: "Чем выше уровень HbA1c - тем больше поврежденных коронарных сосудов" .

Действительно, атеросклероз - первая причина смертности от диабета второго типа, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у диабетиков в 2 - 4 раза выше, чем у недиабетиков . Каким образом гипергликемия приводит к атеросклерозу? Одна из главных причин атеросклероза - повышенные уровни Х-ЛПНП. Тогда закономерно ожидать, что уровень Х-ЛПНП в плазме диабетиков будет выше, чем у недиабетиков. Увы, это не так. В реальности, концентрации Х-ЛПНП в плазме диабетиков такие же, как в норме. Тем не менее, терапия статинами, снижающими уровень холестерина, снижала у таких больных сердечно-сосудистые риски даже в тех случаях, когда уровни холестерина были нормальными и/или когда у таких пациентов не было предшествующих сердечнососудистых событий. Можно ли попытаться объяснить этот парадокс? Как уже говорилось, неэнзиматическому гликозилированию могут подвергаться любые белки. И аполипопротеин В - основной белок "атерогенного" Х-ЛПНП в том числе? Именно так . Действительно, оказалось, что Апо В у лиц, страдающих диабетом 2 типа, гликозилирован в большей степени, чем у недиабетиков. Более того, частицы Х-ЛПНП, выделенные из плазмы диабетиков, оказались более чувствительны к окислению, что значительно повышало их атерогенный потенциал. Уже давно было известно, что гликозилирование Х-ЛПНП значительно замедляет скорость катаболизма этих крайне атерогенных частиц .

Отметим, что при повышенной концентрации глюкозы гликозилируется большое количество и других белков, как свободно циркулирующих в крови, так и связанных с различными компонентами сосудистой системы. Такие гликозилированные белки могут приводить к широкому спектру различных патологий, и можно надеяться, что в будущем будут разработаны методы определения конкретных гликозилированных белков и будет установлена их связь с различными типами патологий. Гликозилированные гемоглобин и Х-ЛПНП - это только "верхушка айсберга", образованного избыточными концентрациями глюкозы в крови.

В общем, у диабетиков Апо В-100 гликозилирован в два раза интенсивнее, чем у недиабетиков, и, таким образом, гипергликемия связана с повышенным гликозилированием Х-ЛПНП и повышенной интенсивностью его окисления, что делает Х-ЛПНП более атерогенным . Однако повышенные уровни НЬЛ1с связаны не только с повышением атерогенности Х-ЛПНП. Показано, что повышение НЬЛ1с и продолжительность диабета положительно связаны с повышенными триглицеридами, что согласуется с тем, что больные с нарушенной регуляцией уровня глюкозы имеют также и высокий уровень триглицеридов - феномен, который часто связан с инсулин-резистентностью .

Итак, повышенные концентрации НЬЛ1 с - это также указание: 1) на высокую вероятность того, что у пациента высокий уровень гликозилированного Х-ЛПНП, подверженного интенсивному окислению и поэтому более атерогенного, и 2) на высокие уровни триглицеридов.

  ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН -     ПРЕДИКТОР ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТОВ

То, что у лиц, страдающих диабетом, повышен риск ишемических инсультов - факт хорошо известный. Действительно, недавно была убедительно показана связь между инсультами и уровнями НЬЛ1с у лиц, страдающих СД II. Оказалось, что у лиц, у которых произошли фатальные инсульты, НЬЛ1с был более высокий, чем у тех, кто пережил инсульт [29]. Является ли их причиной длительная гипергликемия? Есть ли связь между уровнями НЬЛ1с и уровнями риска инсультов? Для ответа на эти вопросы концентрации НЬЛ1с измеряли у 167 лиц, перенесших инсульт, у 680 лиц, не имевших инсульта и диабета, и у 1 635 лиц, страдавших диабетов, 89 из которых перенесли инсульт. Была обнаружена четкая взаимосвязь между повышенными уровнями НЬЛ1с и повышенными рисками инсультов в последующие 8-10 лет. Авторы убеждены, что хронически повышенная гликемия может принимать участие в возникновении и развитии инсультов как у лиц, страдающих диабетом, так и у лиц, его не имеющих. Разумеется, у диабетиков риск инсультов гораздо выше, чем у тех, кто диабета не имеет. Наибольший риск имеют лица, у которых HbA1c выше 6,8%, что в 4 раза превышает риск инсультов у лиц без диабета, у которых уровни HbA^ ниже 4,7%. Существенно, что данное повышение рисков инсультов сходно с повышением риска сердечно-сосудистых событий у лиц с повышенными концентрациями HbA1 с. Особо отметим, что при повышении уровней HbA1 с и соответствующими повышениями кардиорисков и рисков инсультов пограничных значений концентраций HbA1 с, которые бы отделяли риски, связанные с диабетом, от рисков, с диабетом не связанных, обнаружено не было. По мнению авторов, взаимосвязь между повышенными кардиорисками и повышенным HbA1 с обусловлена скорее гликемическим статусом, нежели диагностированным диабетом как таковым.

В целом, риск ишемических инсультов возрастает с повышением концентрации HbA 1с как у лиц, страдающих диабетом, так и у недиабетиков: у лиц, страдающих диабетом, риск инсультов в 4 раза выше, чем у недиабетиков. Следовательно повышенный уровень HbA^ - это независимый фактор риска инсульта как у лиц, страдающих диабетом, так и у недиабетиков .

HbAlc - ПРЕДИКТОР ОСЛОЖНЕНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Гликозилированный гемоглобин не просто метаболически нейтральный индикатор уровня гипергликемии. В результате гликозилирования гемоглобин превращается в причину весьма опасных патологий. Обладая повышенным сродством к кислороду, HbA1c вызывает снижение поступления кислорода в ткани. В итоге происходят: 1) гипоксия периферических тканей, 2) частичное шунтирование кровотока и 3) нарушение метаболизма в различных тканях. Но гликозилируется, как уже говорилось, не только гемоглобин.

Гликированный альбумин имеет нарушенную способность транспортировать билирубин, жирные кислоты, некоторые лекарственные препараты, в т.ч. и гипогликемические пероральные препараты. Также происходит накопление гликозилированного альбумина в базальных мембранах капилляров - причем степень накопления гликозилированного альбумина в базальных мембранах пропорциональна степени его гликозилирования и, следовательно, тяжести гипергликемии. Особое сродство имеет гликозилированный альбумин к капиллярам почечных клубочков.

Гликозилирование коллагена ведет в итоге, к гликозилированию базальных мембран, что снижает трансмембранный транспорт. Наиболее опасным является гликозилирование мембран клубочков почек. Гликозилированный коллаген приобретает способность связываться с гликозилированным и негликозилированным альбумином и с иммуноглобулином G, что вызывает избыточное образование иммунных комплексов. Присоединение альбумина повышает толщину базальных мембран, а иммуноглобулин образует повреждающий мембрану комплементный комплекс. Более того, повышение уровня гликозилированного коллагена ведет к уменьшению его растворимости и эластичности, а также к снижению его чувствительности к протеолитическим ферментам. Это вызывает преждевременное старение и нарушение функции соответствующей ткани или органа, стимулирует образование контрактур, часто сопутствующих сахарному диабету.

В целом, при сахарном диабете гликозилированию подвергаются практически все белки и в результате:

1) гликозилированный гемоглобин приобретает повышенное сродство к кислороду, 
что ведет к гипоксии периферических тканей;

2) гликозилированные белки хрусталика ведут к нарушению светопропускания;

3. гликозилирование миелина ведет к нарушению проведения импульсов по нервным волокнам и к развитию нейропатии;
4. гликозилированные белки базальных мембран вызывают нарушения почечной фильтрации и, в итоге, нефропатию почечных клубочков;
5. гликозилированный коллаген повреждает строму органов и тканей, нарушает транскапиллярный обмен, ведет к нарушению гидратации соединительной ткани ("морщинистая кожа");
6. гликозилированные белки коронарных сосудов нарушают кровоснабжение миокарда;
7. гликозилированный альбумин ведет к нарушению транспортной функции, к патологии почечных клубочков;
8. гликозирование аполипопротеина В приводит к атеросклерозу, ишемической болезни сердца, инфарктам и инсультам.

Повышенные уровни ИЬЛ1с предсказывают, по крайней мере, 4 типа микрососудистых осложнений.

Сравнительно недавно показано, в частности, что при СД II (изучено 3 834 лиц) повышение уровня HbAlc было весьма сильно связано с риском заболеваний периферической сосудистой системы и, что важно, независимо от таких факторов риска, как повышенное систолическое давление, пониженный уровень Х-ЛПВП, курение, предшествующие сердечно-сосудистые заболевания, дистальная нейропатия и ретинопатия. Повышение HbA1c на 1% было связано с повышением риска заболеваний периферической сосудистой системы на 28%. А согласно данным трех независимых широкомасштабных исследований, снижение концентрации HbA1c на 1% приводило к значительному снижению риска ретинопатий, нефропатий, нейропатий и сердечнососудистых заболеваний .

      Особо подчеркнем, что диабетическая нефропатия - одна из основных причин развития хронической почечной недостаточности и, как следствия, смертности больных. Микроальбуминурия - маркер ранней диагностики микроангиопатии при диабетической нефропатии. Исследование на микроальбуминурию позволяет выявлять обратимые патологические  процессы  в  почечной  паренхиме  еще  до  развития  клинических проявлений диабетической нефропатии. Диагностика диабетической нефропатии базируется, в первую очередь, на выявлении микроколичеств альбумина ("микроальбумина"), обнаружение которого зависит как от длительности заболевания, так и от типа СД. У больных диабетом уровень микроальбумина может превышать норму в 10-100 раз. У лиц, страдающих СД I, обнаружить доклиническую стадию нефропатии можно, проводя мониторинг артериального давления и определяя экскрецию микроальбумина. Обычно уже на ранней стадии нефропатии при наличии только микроальбуминурии выявляется умеренное, но прогрессивно увеличивающееся артериальное давление. У больных СД I определение микроальбуминурии проводят ежегодно. У больных, страдающих СД II, определение микроальбуминурии проводят 1 раз в 3 месяца с момента диагностики заболевания. При появлении протеинурии мониторинг прогрессирования диабетической нефропатии включает определение скорости клубочковой фильтрации (проба Реберга) 1 раз в 5-6 месяцев, уровней креатинина и мочевины в сыворотке крови, экскреции белка с мочой, а также артериального давления. Весьма значимо, что "микроальбумин" отражает также риск развития сердечно-сосудистых осложнений при диабетах I и II типов.

HbAlc - ПРЕДИКТОР ПАТОЛОГИЙ БЕРЕМЕННОСТИ

Полная компенсация диабета имеет ключевое значение при решении вопроса о сохранении беременности. Важнейший показатель адекватной компенсации сахарного диабета - уровень HbA1c в крови беременных. Для нормального развития плода необходимо, чтобы этот показатель был менее 6,4%. Во многих исследованиях показано, что высокий уровень HbA1c в крови женщин в первом триместре беременности (когда происходит закладка внутренних органов плода) коррелирует с более высокой частотой врожденных дефектов развития у новорожденных и с более высокой частотой самопроизвольных абортов .

Действительно, еще в 1989 г. было сообщено о том, что в течение первого триместра беременности при уровнях HbA1c выше 12,7% риск спонтанных абортов и возникновения врожденных патологий плода достигает 39% . При уровнях HbA1c выше 8% риск серьезных врожденных патологий плода возрастает до 4,4%, что в два раза превышает среднее значение этого риска в целом по популяции [. Но, как затем оказалось, при более широкомасштабном исследовании беременных женщин с СД I, к повышенному риску врожденных патологий плода (в два раза превышающему средний показатель по популяции) приводят концентрации HbA1c (первый триместр), которые обычно считаются "отличными" или "хорошими" - от 6,3 до 7%. При уровне HbA1c, равном 12,9%, риск врожденных патологий плода был в два раза выше, чем при HbA1c, равном 7%.

В связи с этим возникает вопрос, какой уровень HbA1c является нормальным для беременных женщин. Ответ был получен в 2005 г., когда было показано, что у здоровых беременных женщин уровень HbA1c составляет 4,3-4,7%. Из этого следует весьма важная рекомендация: целью контроля гликемии у беременных женщин, страдающих СД I, должны быть концентрации HbAlc ниже 5% в первом триместре беременности и ниже 6% во втором триместре.

В целом, определение НЬА1с незаменимо для женщин, больных диабетом, как при планировании беременности, так и во время ее протекания. Установлено, что повышенный уровень НЬА1с на протяжении б месяцев до зачатия и в течение I триместра беременности коррелирует с ее неблагоприятным исходом. Жесткий контроль за уровнем гликемии позволяет снизить частоту пороков развития плода с 30-40% до 2%.

HbAlc - ПРЕДИКТОР КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Становится все более очевидным, что нарушения метаболизма глюкозы связаны с риском возникновения рака прямой кишки. В течение б лет у 9 605 мужчин и женщин, страдавших диабетом, измеряли концентрации HbA1c. Обнаружилось, что повышение уровней HbA1c связано с постепенным повышением риска рака прямой кишки. Наименьший риск наблюдался при концентрации HbA1c ниже 5%, и затем показатели риска возрастали с ростом уровня HbA1c. Доказано, что диабеты повышают риск рака прямой кишки в три раза и что уровень HbA1c - количественный показатель этого риска.

* * *

Итак, из всего сказанного следует, что снижение уровней HbA1c крайне важно не только для диагностики и правильной и объективно обоснованной терапии диабетов, но и для снижения риска их осложнений.

В целом, измерение гликозилированного гемоглобина необходимо для:

• правильной диагностики диабетов,
• достоверно   обоснованной   терапии   гипергликемии   и   мониторинга сахарного диабета;

а также для оценки рисков: