Дослідження ролі стафілококів у розвитку гнійно-запальних процесів

Застосування  антибіотиків у гнійній хірургії в сучасних умовах представляє значні труднощі, що обумовлені зміною видового складу і властивостей збудників. Останніми роками отримала широке поширення лікарська стійкість мікроорганізмів, яка найбільш виражена до антибіотиків "першого покоління" (бензилпеніцилін, стрептоміцин, левоміцетин, тетрациклін).

Це стосується в першу  чергу стафілококів і грамнегативних бактерій (кишкова паличка, протей, паличка синьозеленого гною та ін.), які придбали високу міру антибіотикорезистентності (і навіть антибіотикозалежність) внаслідок мутагенної дії антибіотиків. Відомо, що серед збудників гнійно-запальних захворювань певне місце займають умовно-патогенні неспороутворюючі мікроорганізми (неклостридіальні) анаероби, головним чином бактероїди, що відрізняються природною стійкістю до більшості антибіотиків. Високий ступень антибіотикорезистентності визначає строго диференційований підхід до призначення антибіотиків, арсенал яких поповнився антибіотиками "другого покоління" — нові аміноглікозиди, макроліди, напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини, лінкоміцин, фузидин, напівсинтетичні аміноглікозиди і тетрациклін тощо. За ефективністю ці антибіотики в 2-3 рази перевищують ефективність антибіотиків "першого покоління" [4,13].

Основними протистафілококовими антибіотиками в сучасних умовах є напівсинтетичні пеніциліназостійкі пеніциліни (диклоксацилін, оксацилін, метицилін), що чинять дію на резистентну стафілококову флору.  Повідомлення про виділення стійких до бензилпеніциліну штамів стафілококів з'явилися вже в 1942 році.

В даний час  чутливі до його дії штами зустрічаються  рідко (резистентні як штами S. aureus, так і коагулазонегативні – в 94-98%). На початку 60-х років до клінічної практики увійшли метицилін і оксацилін- пеніциліназостійкі напівсинтетичні пеніциліни. Але вже в середині 60-х років з'явилися повідомлення з різних частин світу (Європа, Австралія, США) про виявлення метицилінорезистентних S. aureus (MRSA). Поширеність MRSA в різних країнах Европи сильно варіює (від 0,1% всіх штамів S. aureus у Данії до 34,4% в Італії) [17,29].

У США кількість MRSA серед внутрішньолікарняних штамів збільшилася з 2,4% в 1975 р. до 29% в 1994 р. Вперше вони були виявлені у відділеннях  інтенсивної терапії опікових центрів. Не тільки беталактамні антибіотики  виявляються неактивними відносно метицилінорезистентних стафілококів. Часто вони стійкі і до еритроміцину, тетрацикліну, стрептоміцину, сульфаніламидам, дезинфікуючих засобів. У зв'язку з множинною стійкістю MRSA розшифровують і як “мультирезистентний S. aureus”. Одночасно спостерігали і зростання частоти виділення метицилінорезистентих штамів коагулазонегативних стафілококів; резистентність серед S. epidermidis у клініках США досягає 60-79%. Коагулазонегативні стафілококи з кінця 70-х років почали заселяти ендопротези, штучні клапани серця, катетери для діалізу і венозні катетери [23].

При виборі антимікробного препарату для емпіричної терапії  передбачуваної стафілококової інфекції необхідно враховувати регіональну  поширеність резистентності стафілококів до метициліну. У стаціонарах, де вірогідний високий показник резистентності до метициліну, ванкоміцин має бути антибіотиком вибору для емпіричного лікування. У інших ситуаціях при виділенні S. aureus, стійких до бензилпеніциліну, повинні використовуватися пеніциліназорезистентні пеніциліни.

Виникнення резистентності до даних препаратів було проблемою навіть при використанні комбінованих схем лікування. Результати рандомізованого подвійного сліпого дослідження, в якому порівнювалася ефективність двох схем оральної терапії, новобіоцин плюс рифампіцин і ко-тримоксазол плюс рифампіцин — в усуненні колонізації MRSA, показали, що ефект був досягнутий відповідно у 67 і 53% пацієнтів. Резистентність до рифампіцину виникла у 2 і 14% обстежуваних, отримуючих відповідно перше і друге поєднання препаратів. Для усунення MRSA-колонізації можливе використання мупіроцину місцево. При інтраназальному застосуванні протягом 5-7 днів мупіроцин був безпечний і ефективний для усунення інтраназального носійства S. aureus у лікарняного персоналу і хворих. Проте через 4-12 тиж. спостерігалася повторна колонізація MRSA у лікованих мупіроцином носіїв. Чи з'явилося це наслідком нового зараження або рецидиву – не ясно. Було відмічено появу резистентності в процесі терапії мупіроцином [24,31].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. ЕПІДЕМІОЛОГІЯ ЗБУДНИКА, ІМУНІТЕТ

 

Джерелом збудника інфекції є хворі з різними  формами стафілококової інфекції, наприклад: піодерміями, панарицієм, ангіною, в  т.ч. носії стафілококів. У лікарняних умовах важлива роль належить носіям стафілококів з числа медичного  персоналу. Як джерело збудника інфекції серед них найбільше епідеміологічне значення мають постійні бактеріоносії, які виділяють у великої кількості полірезистентні до антибіотиків штами стафілококів (так звані госпітальні штами) [12].

Шляхи та фактори  передачі збудника інфекції різноманітні. Розрізняють: повітряно-краплинний, повітряно-пиловий, побутовий, харчовий шляхи передачі. Висока активність повітряно-краплинного шляху передачі визначається великою кількістю джерел збудника інфекції, легкістю виділення стафілококів в повітря, їх здатністю тривалий час зберігатися у пиловій аерозолі. Побутовий шлях характеризується різноманіттям факторів передачі збудника (забруднені руки персоналу, предмети догляду за хворими, медичні прилади та інструменти, що використовуються під час операції і лікувальних процедур, тощо). Передача стафілокока в умовах стаціонару може здійснюватися і харчовим шляхом. У пологовому будинку, наприклад, можливе зараження новонароджених при потраплянні до них збудника з розчинами для пиття, грудним молоком, сумішами для дитячого харчування. Захворюваність на стафілококову інфекцію має переважно спорадичний характер [6].

Особливістю епідеміології  стафілококової інфекції є можливість її поширення як внутрішньолікарняної. Внутрішньолікарняна стафілококова інфекція реєструється в стаціонарах різного профілю і становить найбільшу небезпеку для новонароджених дітей в пологових будинках [30]. Для внутрішньолікарняної інфекції характерна велика кількість джерел збудника інфекції, різноманіття шляхів та факторів передачі збудника, чисельність осіб з підвищеним ризиком захворювання. Широко розповсюджена також позалікарняна стафілококова інфекція. Досить часто зустрічаються стафілококові харчові інтоксикації, які можуть реєструватися як групові захворювання. Причиною їх виникнення є потрапляння в організм людини їжі (наприклад, молочних продуктів, крему та ін), що містить стафілококи і термостабільні стафілококові ентеротоксини. Збудник інфекції зазвичай потрапляє в готові продукти від хворих зі стафілококовими ураженнями шкіри (панариції, абсцеси) і верхніх дихальних шляхів (ангіни, фарингіти). При недотриманні режиму обробки та зберігання харчових продуктів у них можуть накопичуватися стафілококові ентеротоксини [11].

Імунітет. Післяінфекційний імунітет існує, він обумовлений як гуморальними, так і клітинними чинниками. Важливу роль в цьому відіграють антитоксини, антимікробні антитіла, антитіла проти ферментів, а так само Т-лімфоцити і фагоцити. Напруженість і тривалість імунітету проти стафілококів вивчені недостатньо, тому що у них дуже різна антигенна структура, а перехресного імунітету немає. Для створення штучного імунітету проти стафілококової інфекції застосовують стафілококовий анатоксин (рідкий і таблетований), але він створює антитоксичний імунітет лише проти стафілококів, які лізуються головним чином фагами 1 групи. Введення вакцин з убитих стафілококів або їх антигенів хоча і приводить до появи антимікробних антитіл, але лише проти тих сероваріантів, з яких виготовлена вакцина. У наш час ведуться досліди щодо створення і використання високоімуногенної вакцини, ефективної проти багатьох видів стафілококів одночасно [10].

 

 

 

 

 

 

 

4. КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ ТА ПАТОГЕНЕЗ ЗАХВОРЮВАНЬ,

ВИКЛИКАНИХ СТАФІЛОКОКАМИ

 

У генезі розвитку стафілококового  захворювання відіграють роль два чинники: стан імунної системи макроорганізму і вірулентність збудника. Остання пов'язана з їх здатністю до виживання в несприятливих умовах, з продукуванням ферментів і токсинів, з антибіотикорезистентністю, із здатністю до внутрішньоклітинної персистенції. Резистентність макроорганізмів до інфекції пов'язана з цілісністю шкірних покривів і слизових оболонок, а також з нормальним функціонуванням імунної системи. Велику роль в патогенезі відіграють ферменти і токсини, що продукуються стафілококами. Зокрема, каталаза захищає мікроорганізми в процесі фагоцитозу, сприяє персистенції стафілококів у фагоцитах. Коагулаза продукується пропорційно вираженості вірулентності мікроба, вона сприяє згортанню плазми шляхом утворення тромбіноподібної речовини. Гіалуронідаза розщеплює гіалуронову кислоту сполучної тканини і сприяє поширенню інфекції. Стафілококи продукують різноманітні токсини, зокрема відомі 4 гемолізини еритроцитів (альфа-, бета-, гамма- і дельта-токсини) [21].

Альфа-токсин при підшкірному введенні тваринам викликає некроз шкіри, дельта-токсин інгібує всмоктування води в клубовій кишці і сприяє розвитку водянистої діареї.

Відомо п'ять серологічно різних ентеротоксинів (від А до Е), з  якими пов'язано харчове отруєння стафілококовими токсинами [25]. Останніми роками велику увагу привертає токсин-1 (TSST-1 – термостабільний стафілококовий токсин), один з найважливіших факторів патогенності S. aureus, який має властивості суперантигену і є ключовим у розвитку синдрому токсичного шоку, а також синдрому Кавасакі, який супроводжується розвитком набутих вад сердця у дітей в США. Стафілококи продукують різноманітні токсини, зокрема відомі 4 гемолізини еритроцитів (альфа-, бета-, гамма- і дельта-токсини). Альфа-токсин виявлявся у 90% штамів золотистого стафілокока, виділених від жінок з менструальним синдромом токсичного шоку. Цей токсин пригнічує секрецію АТ, викликає гіперемію шкіри і кон'юнктиви. Під впливом токсину моноцити людини виділяють інтерлейкін-1 (ендогенний піроген), який призводить до розвитку лихоманки, нейтрофілії і інших проявів синдрому токсичного шоку [26].

Велике значення в  патогенезі має резистентність мікробів до антибіотиків. Нині більше 90% золотистих стафілококів стійкі до пеніциліну, близько 5% -до метициліну, описані внутрішньолікарняні спалахи, пов'язані з еритроміцин-резистентними штамами золотистого стафілокока. Воротами інфекції є ушкодження шкірних покривів, де розвиваються запальні вогнища, часто з утворенням густого гною і запально-некротичними змінами. Коли захисні механізми макроорганізму не можуть припинити інфекцію у межах шкіри і підшкірної клітковини або підслизового шару, стафілококи лімфогенним і гематогенним шляхом розповсюджуються по організму і можуть викликати сепсис. Багато інфекційних хвороб (кір, грип та ін.), що послаблюють організм, сприяють виникненню захворювань стафілококової природи [35]. Розвиток найгостріших ("холероподібних") ентероколітів часто пов'язаний з призначенням антибіотиків широкого спектру дії, наприклад тетрацикліну, що призводить до порушення нормальної мікрофлори і посиленого розмноження стафілококів. Імунітет при стафілококових захворюваннях дуже слабкий. Нерідко стафілококові хвороби схильні до тривалої течії, рецидиву (фурункульоз, гнійничкові захворювання, сепсис, остеомієліт). Інкубаційний період триває декілька днів. Клінічні прояви стафілококових хвороб різноманітні [37].

Захворювання  шкіри та підшкірної клітковини. До них відносяться фурункули, карбункули, абсцеси, флегмони, піодерміі, фолікуліт, «стафілококова рожа» та інші. Крім цього, до уражень шкіри належать скарлатиноподібні висипи при стафілококових захворюваннях. Опікоподібний шкірний синдром — частіше уражує дітей до 5 років). Він являє собою запалення значною за площею поверхні шкіри, з відшаровуванням верхніх її шарів з генералізованим ексфоліативним дерматитом, обумовленим штамами золотистого стафілокока, що продукують токсин (ексфоліатин) [36].

Це найчастіше стафілококи, що відносяться до фагової групи II, типу 71. Уражуюються переважно новонароджені (хвороба Риттера) і діти до 5 років.

Дорослі хворіють рідко. Захворювання у новонароджених розпочинається гостро з почервоніння шкірних покривів, формуванням фліктен, тріщин, що швидко змінюються пластинчатим лущенням. Іноді  на перший план виступає скарлатиноподібний висип, іноді на фоні гіперемії утворюються великі дряблі пухирі, які розкриваються, шкіра приймає багровий відтінок, нагадуючи обпалену. Якщо потерти ділянку практично здорової шкіри, епідерміс зморщується і відшаровується (симптом Микільського). У дорослих опікоподібний шкірний синдром нерідко поєднується з токсичним епідермальним некролізом (хвороба Лайєлла) [40].

Хвороба Лайєлла далеко не завжди має стафілококову етіологію, частіше вона виникає як побічна реакція застосування деяких лікарських препаратів. Визначити причину цієї хвороби можна шляхом дослідження біоптату шкіри. При лікарському токсичному некролізі шкіра відшаровується на рівні базального шару, внаслідок чого оголюються глибокі тканини і виникають умови, що сприяють суперінфекції і значній втраті рідини і електролітів.

При стафілококовому  захворюванні відшарування відбувається в межах епідермісу.

Остеомієліт і гнійні артрити частіше бувають проявами рецидивуючого стафілококового сепсису. Ураження кісток і суглобів частіше відбувається при генералізованій інфекції, коли стафілокок циркулює в крові.

Синдром токсичного шоку виникає при важких формах інфекції, коли в кров потрапляє дуже велика кількість токсинів. У 1980 році були зареєстровані епідемічні спалахи серед молодих жінок під час менструацій, токсигенні штами золотистого стафілокока виділялися у цих хворих з піхви і шийки матки [39].

Виникнення цього захворювання було пов'язане із вживанням деяких типів гіперабсорбуючих тампонів; при  тривалому внутрішньовагінальному перебуванні в них створюються сприятливі умови для розмноження стафілококів і продукції токсину. З припиненням продажу цих тампонів в США число хворих істотно знизилося. Захворювання починається гостро в перші дні менструації у жінок, що використовують тампони. Слизова оболонка піхви гіперемійована, з його вмісту можна виділити стафілокок, з крові мікроб не висівається. В деяких випадках синдром токсичного шоку розвивається при інших локалізованих стафілококових захворюваннях (інфіковані рани, абсцеси, флегмони, емпієма, остеомієліт та ін.). Клінічна симптоматика нічим не відрізняється від захворювань, які розвиваються у менструюючих жінок. Приблизно у 30% жінок, що перенесли менструальний синдром токсичного шоку, захворювання може повторитися, хоча вираженість симптоматики буде помітно менша, ніж при першому захворюванні. Основними клінічними проявами синдрому токсичного шоку є висока лихоманка, в усіх випадках температура тіла досягає 39⁰С і вище, а у 87% хворих температура тіла підвищується до 40⁰С і вище. У хворих виявляється висип у вигляді дифузної плямистої еритродермії (у 100%), макулопапульозний висип виявлявся у 32% і петехиальний висип — у 27% (на тлі гіперемійованої шкіри). Почервоніння язику ("малиновий" язик) спостерігалося у 82%, гіперемія кон'юнктиви у 75%, в усіх хворих відзначалася потім десквамація епітелію. Постійною ознакою було зниження АТ, діарея, міалгія, блювота, головний біль, болі в горлі (у 75-98% хворих).