Сахарный диабет

Разрушение инсулина происходит также и в жировой ткани. Инсулин главный регулирующий обмен веществ в организме гормон. Хотя его действие многонаправленно конечным результатом является обеспечение энергетических и пластических процессов. Подсчитано, что инсулин участвует, как минимум, в 22 реакциях обмена веществ.

2.2.2. Глюкагон

Глюкагон секретируется α-клетками поджелудочной железы. Эти клетки были описаны М.А. Lane в 1907 году, но то. что именно эти клетки секретируют глюкагон было установлено только в 1962 году. G. Baum и Coubi, S.H. Stoub с соавт. (1955г.) получили кристаллическую форму глюкагона. W.W. Bromer с соавт. в 1957 году определили последовательность аминокислотных остатков глюкагона свиньи.

Глюкагон –  одноцепочечный полипептид, состоящий  из 29 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу 3485. Аминокислотный состав и последовательность идентичны у человека и животных. N-концевой аминокислотой является гистигин, а С-концевой – треонин. Механизм биосинтеза глюкагона малоизучен. Обнаружен предшественник глюкагона – проглюкагон с молекулярной массой около 9000, не обладающий биологической активностью. После расщепления этой молекулы до глюкагона содержимое секреторных гранул α-клетки, выделяется в процессе экзоцитоза, который аналогичен таковому у инсулина.

Секреция глюкагона  контролируется главным образом  содержанием глюкоза в крови. Определенное активизирующее влияние  на секрецию глюкагона оказывает  понижение уровня свободных жирных кислот в крови, а также аминокислот. Такие гормоны пищеварительной системы, как холецистокинин-панкреатин и гастрин стимулируют секрецию глюкагона, а секретин, также как и соматостатин,  понижает. Увеличение уровня глюкагона в крови по принципу ауторегуляции также тормозит его секрецию.

Глюкагон необходим  для  регуляции углеводного обмена. Под его действием активируется фосфорилаза печени – фермент  необходимый для расщепления  гликогена печени до гексозы. Таким  образом, физиологический прирост  содержания глюкагона вызывают повышения  уровня глюкозы в крови, а снижение концентрации глюкагона ниже исходного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы.

Действие глюкагона  при ускорении глюкогенеза осуществляется на уровне пируваткиназы. Этот фермент, а также гликогенсинтаза инактивируются при фосфорилировании.  Видно, что в отношении концентрации глюкозы в крови глюкагон и инсулин являются антагонистами. Но вкупе их действие улучшают углеводный обмен, т.к. глюкагон способствует превращению гликогена печени в глюкозу крови, а инсулин обеспечивает переход в клетки и внутриклеточное потребление ее. Таким образом α-клетки и β-клетки тесно взаимодействуют.

Интересно, что  реакция инсулина, вызываемая белковой пищей. Обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней аминокислот. Однако повышение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогликемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятствует проявлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохранение продукции глюкозы на стабильном уровне.

Глюкагон стимулирует  освобождение глицерина и свободных  жирных кислот из жировой ткани. Это  действие подобно влиянию на гликоген печени, направлено на обеспечение  энергетических потребностей организма (свободные жирные кислоты окисляются с выделением большого количества тепла). В печени глюкагон тормозит синтез свободных жирных кислот и холестеина из ацетата и стимулирует кетогенез. Он активирует печеночную синтазу, в результате происходит увеличение пула жирных кислот освобождающихся из триацилглицеринов и подвергающихся окислению в печени, повышается содержание ацетил-СоА и ацил-СоА, усиливается кетогенез.

Механизм влияния  глюкагона. Как и других пептидных  гормонов, начинается с его взаимодействия с рецепторами мембраны клетки-мишени (глюкагоспецифичный рецепторный участок). Из цитоплазматических мембран печени крыс выделены два рецепторных глюкагонсвязывающих белка. Глюкагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению в клетке цАМФ. При этом происходит накопление активной формы фосфорилазы, участвующей в процессе глюконеогенеза. Кроме того подавляется образование ключевых гликолитических ферментов и стимулируется выделение энзимов, участвующих в процессе гликонеогенеза. По окончании гормонального действия цАМФ разрушается фосфодиэстеразой.

Глюконеогенез характеризуется  не резким, но продолжительным повышением уровня глюкозы в крови и удовлетворяет  продолжительную потребность организма  в глюкозе.

Существует еще  одна фаза гипергликемического действия глюкагона – гликогенолиз – характеризуется значительным подъемом уровня глюкозы в крови, но она не продолжительна.

В отличие от инсулина глюкагон разрушается в  основном не в печени, а в почках. Вследствие этого уровень глюкагона  в плазме при уремии повышается, несмотря на отсутствие его гиперсекреции.

Алесев Ю.П. и  Мархаджаев А.Х. в 1978 году выдвигали  гипотезу, согласно которой СД является дигормональным заболеванием, возникающем  в результате отсутствия инсулина и  отсутствия глюкагона. Всевозможные исследования положили начало изучению биохимических и физиологических взаимоотношений между инсулином и глюкагоном. Выделение глюкагона стимулирует многие метаболические процессы, включая глюкогенолиз, глюкогенез и избирательное образование глюкозы.

Гипотеза о бигормональном нарушении при СД была привлечена для объяснения развития диабетического кетоацидоза. Это обусловлено тем, что глюкагон стимулирует ферментативную систему карнитинацилтрансфеазы, ускоряет окисление свободных жирных кислот с образованием кетоновых тел (Mc Carry G.E. et al., 1975). Это предположение доказывает тот факт, что введение соматостатина предупреждало развитие кетоацидоза у больных СД-I.

2.2.3. Соматостатин

Соматостатин – гормон секретируемый  σ-клетками поджелудочной железы. Впервые  соматостатин был выделен в 1973 году в лаборатории руководимой R. Guillinrin из гипоталамуса овец. Соматостатин – полипептид, обладающий способностью оказывать тормозящее действие на секрецию гормона роста. В том же году был осуществлен синтез этого пептида.

Соматостатин – тетрадекопептид – с молекулярным весом 1600, состоящий из 14 аминокислотных остатков. Считается, что в поджелудочной железе синтезируется более крупный полипептидный предшественник соматостатина и процесс превращения этого предшественника в соматостатин происходит аналогично таковым у других полипептидных предшественников гормонов. Соматостатин подавляет секрецию инсулина, вызванную введением глюкозы и аминокислот, и, видимо, синтез инсулина. В еще большей мере он угнетает секрецию глюкагона. Действие соматостатина снимается высокими концентрациями Са²⁺ и цАМФ, поэтому полагают, что торможение соматостатином освобождения различных гормонов связано с его блокирующим действием на вход Са²⁺ в чувствительные к гормону клетки.

Исследования показали, что в  результате торможения соматостатитом секреции глюкагона уменьшаются скорости гликогенолиза и глюконеогенеза. Снижение образования глюкозы позволяет осуществлять регуляцию диабетического состояния, используя меньшие дозы инсулина.

2.2.4. Панкреатический  полипептид

Панкреатический полипептид был выделен  J.Kanrmel из поджелудочной железы цыплят и назван птичьим панкреатическим полипептидом. Молекула РР состоит из 36 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 4200. структура полипептидов различныз видов различна – имеются замены аминокислот. Имеется некоторая схожесть аминокислотных последовательностей РР и глюкагона.

РР угнетает внешнесекреторную  деятельность поджелудочной железы и способствует релаксации мочевого пузыря. Это позволяет предположить, что РР как бы сохраняет ферменты поджелудочной железы и вызывает задержку желчи до следующего приема пищи. Секреция этого гормона тормозиться соматостатином.

2.2.5. Амилоидный полипептид

В 1984 году был открыт и очищен амилоидный полипептид (амилин). Предполагают, что амилин островков является местным секреторным продуктом, участвующем в патогенезе СД-I. Амилин, как было установлено Gohnson K.H. с соавт. в 1991 году, локализуется в секреторных гранулах β-клеток и высвобождается из них вместе с инсулином в ответ на введение глюкозы. Если инсулин стимулирует накопление периферических запасов гликогена, то амилин стимулирует, как глюконеогенез, так и гликолиз. В скелетных мышцах амилин снижает скорость поглощения глюкозы и накопления гликогена, увеличивает гликогенолиз. При этом активность фосфорилазы увеличивается в два раза. А стимуляция гликогенолиза осуществляется через цАМФ-независимую протеинкиназу.

2.3. Нарушение обмена  веществ при сахарном диабете  в результате патологического  действие гормонов поджелудочной железы

2.3.1. Нарушение  углеводного обмена

Углеводы – основной источник энергии организма.

Существует три источника  поступления глюкозы в кровь  и последующей доставки ее в мозг и другие ткани. По мере того, как  человек приходит из состояния сытости  в голодное, источник глюкозы меняется. Экзогенный источник поступающая в организм пища; два других – эндогенные, и связаны со способностью печени разрушать гликоген и образовывать новые молекулы глюкозы. Большая част пищевых углеводов представлена полисахаридами и состоит в основном из крахмалов; меньшая – содержит лактозу и сахарозу.

Существует два типа клеток, в которых «сгорает» сахар (глюкоза), одни из них глюкозу принимают  легко без участия инсулина (клетки почек, мозга, кровеносных сосудов), уровень глюкозы в этих клетках обычно такой же как и вне их. Другие же потребляют глюкозу только при помощи инсулина (клетки мышц и жировой ткани). Без инсулина глюкоза просто не может пройти сквозь стенки клеток, и становится недоступной для получения энергии. Нарушение транспорта глюкозы через клеточные мембраны приводит к угнетению утилизации глюкозы по пути окислительного фосфорилирования.

Глюкоза при окислении является непосредственным источником энергии. Расщепление полисахаридов начинается в полости рта, где под действием α-амилазы, содержащейся в слюне, гидролитически расщепляется крахмал и гликоген через промежуточные стадии декстринов до мальтозы. Дальнейшее расщепление происходит в верхней части тонких кишок до мальтозы. Гидролиз дисахаридов происходит в клетках слизистой оболочки кишечника под влиянием ферментов – нескольких различных α-специфичных и  трех β-специфичных олигосахаридаз (мальтаза, изомальтаза, сахараза), трех различных ферментов с β-галактозидазной активностью (β-галактозидаза, гетерогалактозидаза, лактаза). Принимаемые с пищей углеводы обеспечивают материал для синтеза разнообразных органических соединений: стероидов, аминокислот, пиримидинов, сложных липидов и т.д. но прежде всего они источник энергии, особенно глюкоза, т.к. она обладает такими химическими свойствами как высокая растворимость (причем раствор глюкозы не содержит ионов), доступная для реагирования кабоксильная группа, которая защищена благодаря образованию внутреннего полуацеталя, оптимальная стабильность шестичленного пиранозного кольца, в котором все гидроксидные группы располагаются экваториально.

Глюкоза подвергаясь фосфорилированию ферментом гексокиназой (активатор  ее инсулин) получает возможность проникнуть в стенку кишечника и далее  в кровоток. Для того чтобы поникнуть  в клетки почки из портального круга кровообращения глюкоза вторично подвергается фосфорилированию, также под влиянием гексокиназы с образование глюкозо-6-фосфата. Именно с глюкозо-6-фосфата осуществляется дальнейшее превращение, таким образом, для глюкозы как таковой существует единственное превращение до глюкозо-6-фосфата. При повторном фосфорилировании, как и при первом, активность гексокиназы усиливается инсулином. Все пути превращения глюкозо-6-фосфата осуществляются с потерей свободной энергии, функционально обратный путь с затратой АТФ.

Значение пентозного цикла в  обмене веществ велико, так как  он представляет собой единственный источник рибозо-6-фосфата,  который  используется для синтеза РНК.

 При окислении глюкозы в  пентозном цикле образуется большая часть восстановленного НАДФН⁺, Н⁺, необходимого для синтеза жирных кислот.

Причина возникновения резкой гипергликемии  при СД заключается в недостатке инсулина, обеспечивающего, с одной  стороны, нормальную проницаемость  клеточных мембран скелетных  и сердечной мышц, а так же некоторых других тканей по отношению к глюкозе, с другой стороны регулирующего активность ферментов печени.

В отсутствии адекватного количества инсулина большая часть глюкозы, образующейся в результате глюконеогенеза экскретируется с мочой, в тканях снижается количество пирувата, являющегося одним из источников ацетил-СоА, большое количество последнего образуется за счет липидов. Инсулин обладает способностью тормозить глюконеогенез и гликогенолиз. Повышение глюконеогенеза при умеренной недостаточности инсулина, согласуется с тем, что для угнетения глюконеогенеза требуется сравнительно большее количество инсулина, чем для угнетения гликогенолиза.

Усиление глюконеогенеза под действием  избыточной секреции аденогипофизарного адренокортикотропного гормона или кортикостероидов (при опухоли надпочечников), также как и гипофизарный соматотропин приводят к повышению уровня глюкозы в крови. Замечено, что если секреция гипофизарного соматотопина повышена (или при введении его пациенту в течении длительного времени) может наступить вторичная деструкция β-клеток при умеренной инсулиновой недостаточности.

Следствием этих процессов является избыточное накопление глюкозы в  крови - гипергликемия определение  которой и лежит в основе диагностики  СД.

Наиболее легким нарушением углеводного обмена при диабете является – снижение толерантности к глюкозе на фоне нормальной концентрации ее в крови натощак. В этих условиях принятая глюкоза не вызывает адекватной реакции инсулина и поэтому избегает поглощения печенью и медленнее метаболизируется периферическими тканями. С количественной точки зрения если у здорового человека печень утилизирует 60 из 100% принятой внутрь глюкозы, то при выраженном диабете только 40% от этого количества. Эти нарушения углеводного обмена ведут к проявления гликозурии (реабсорбция глюкозы в почечных канальцах снижается из-за дефицита энергии и в связи с большим количеством фильтруемой почками глюкозы), т.к. глюкоза по Лейтесу С.М. реабсорбируется почечными канальцами только после фосфорилирования, соответственно развивается полиурия (в связи с высокой осмолярностью мочи), жажда, обезвоживание. Появление жажды способствует повышению осмолярности плазмы в связи с гипергликемией.