Антифосфолипидный синдром

 

Частым осложнением АФС является АГ, которая может быть лабильной, нередко ассоциирующейся с сетчатым ливедо и поражением церебральных артерий в рамках синдрома Снеддона, или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (“псевдокоарктация”) и интрагломерулярным тромбозом почек. Отмечена связь между гиперпродукцией АФЛА и развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий.

 

Поражение почек при АФС связано  с внутриклубочковым микротромбозом и определяется как “почечная тромботическая микроангиопатия”. Полагают, что клубочковый микротромбоз является причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции почек.

Редким осложнением АФС является тромботическая легочная гипертензия, связанная как с рецидивирующими венозными эмболиями, так и с местным (in situ) тромбозом легочных сосудов.:

1. Механизм развития: местный тромбоз  легочных сосудов

2. Жалобы (в анамнезе или на  момент осмотра):

а) одышка при небольшой физической нагрузке,

б) утомляемость,

в) слабость,

г) иногда кровохарканье,

д) м.б. давящая боль за грудиной,

е) м.б. головокружение,

ж) м.б. обмороки при физической нагрузке.

3. Объективно (в анамнезе или  на момент осмотра):

а) акроцианоз различной степени  интенсивности,

б) м.б. пульсация гипертрофированного правого желудочка в эпигастральной области,

в) акцент 2 тона над легочной артерией,

г) м. выслушиваться

-протодиастолический ритм галопа,

- систолический шум у левого  края грудины, усиливающийся на  вдохе и указывающий на недостаточность трехстворчатого клапана,

д) при большом расширении легочной артерии диастолический шум легочной регургитации во 2-3 межреберьях слева  от грудины, лучше выслушивается  стоя на выдохе,

е) при наличии правожелудочковой  недостаточности - увеличение печени, расширение и пульсация яремных вен.

4. Инструментальные методы диагностики:на  ЭКГ

а) признаки перегрузки и гипертрофии  правых отделов сердца:

- остроконечные QII-III

- отклонение электрической оси  сердца вправо,

- увеличение зубца R и уменьшение зубца S, отрицательный T в V1,

- в более поздних стадиях  увеличение S в V5-6 на рентгенограмме грудной клетки

а) расширение легочной артерии и  ее главных ветвей,

б) в косых проекциях м.б. увеличение правого желудочка, на ЭхоКГ

а) измерение толщины стенки и  диаметра правого желудочка,

б) парадоксальное движение межжелудочковой  перегородки, гиперкинезия стенки правого  желудочка, увеличение амплитуды и  скорости открытия створки клапана  легочной артерии, реография легочной артерии:

а) косвенное определение давления в легочной артерии катетеризация сердца:

а) определение давления в легочной артерии

5. Дифференциальная диагностика:  с легочной гипертензией, завившейся  в результате других заболеваний:

а) хронический бронхит,

б) эмфизема легких,

в) бронхиальная астма,

г) бронхоэктатическая болезнь,

д) пневмокониозы,

е) фиброзирующий альвеолит,

ж) синдром Пиквика

Одним из наиболее характерных признаков  АФС является акушерская патология: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, преэклампсия. Среди женщин с АФС частота акушерской патологии достигает 80%. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но несколько чаще в I триместре, чем во II и III. Кроме того, синтез АФЛА ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи АФЛА.

 

Поражение кожи при АФС характеризуется  разнообразными клиническими проявлениями, такими как сетчатое ливедо, кожные язвы, псевдоваскулитные и васкулитные  поражения. Описано повышение уровня АФЛА при болезни Дего - очень  редкой системной васкулопатии, проявляющейся распространенными тромбозами кожи, ЦНС и ЖКТ.

 

Типичным гематологическим признаком  АФС является тромбоцитопения. Обычно количество тромбоцитов снижается  умеренно (70 000 - 100 000/мм3) и не требует  специального лечения. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

 

Основные клинические проявления АФС

 

Артериальная окклюзия  

Гангрена конечностей, инсульт, окклюзия аорты, инфаркты внутренних органов   

 

Венозная окклюзия  

Периферический венозный тромбоз, венозный тромбоз внутренних органов, включая синдром Бадда - Киари, тромбоз  портальных вен и надпочечниковую  недостаточность  

 

Невынашивание беременности  

Рецидивирующие необъяснимые спонтанные аборты в I триместре или потеря плода во II - III триместре; HELLP-синдром.  

 

Гематологические осложнения  

Тромбоцитопения, Кумбс-положительная  гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия  

 

Кожные проявления  

Сетчатое ливедо, язвы голени и  др.  

 

Неврологические (не связанные с  инсультом)  

Хорея, судороги, ишемия мозга, синдром, напоминающий рассеянный склероз, мигрень   

 

Почечные нарушения  

Почечная недостаточность, АГ  

 

Поражения сердца  

Поражение клапанов сердца, инфаркт  миокарда, внутрисердечный тромбоз  

 

Костные нарушения  

Асептический некроз, транзиторный остеопороз (?)  

 

Катастрофический АФС  

Почечная недостаточность с  АГ, легочная недостаточность, неврологические  нарушения, респираторный дистресс-синдром, периферическая гангрена  

 

 

 

Диагностические критерии и клинические  варианты АФС

 

Диагностика АФС основана на определенных сочетаниях клинических признаков  и титров АФЛА.

 

Выделяют следующие основные формы  АФС:

 

* АФС у больных с достоверным  диагнозом СКВ (вторичный АФС);

 

* АФС у больных с волчаночно-подобными проявлениями;

 

* первичный АФС;

 

* катастрофический АФС (острая  диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом;

 

* другие микроангиопатические  синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитикоуремический синдром);

 

HELLP-синдром (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, снижение содержания тромбоцитов, беременность);

 

ДВС-синдром; гипопротромбинемический  синдром;

 

* серонегативный АФС. 

 

Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы и в большинстве случаев не коррелируют с изменением титров АФЛА и активностью СКВ (при вторичном АФС).

 

У одних больных АФС проявляется  преимущественно венозными тромбозами, у других - инсультом, у третьих - акушерской патологией или тромбоцитопенией.

 

Полагают, что примерно половина больных  АФС страдает первичной формой заболевания.

 

Однако вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС  до конца не ясен.

 

Имеются данные о том, что первичный АФС иногда может быть вариантом начала СКВ.

 

Наоборот, у некоторых больных  с классической СКВ в дебюте в  дальнейшем на первый план могут выходить признаки АФС.

 

Диагностические критерии АФС

 

Клинические 

Лабораторные 

 

Венозный тромбоз  

IgG АКЛ (умеренный/высокий титр)  

 

Артериальный тромбоз  

IgM АКЛ (умеренный/высокий титр)  

 

Привычное невынашивание беременности  

Положительный ВА-тест  

 

Тромбоцитопения   

 

П р и м е ч а н и  е. Для постановки диагноза АФС необходимо наличие по крайней мере одного (любого) клинического и одного (любого) лабораторного признака; АФЛА должны выявляться не менее двух раз в течение 3 мес.  

 

 

 

5. Дифференциальная диагностика

 

 

Дифференциальная диагностика  АФС проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями, в первую очередь с системными васкулитами. Необходимо подчеркнуть, что при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений (“псевдосиндромов”), которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. С другой стороны, АФС может сочетаться с различными заболеваниями, например с системными васкулитами. АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении и акушерской патологии у пациентов молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании.

 

6. Профилактика, лечение

 

 

Профилактика повторных тромбозов  при АФС представляет сложную  проблему. Это связано с неоднородностью  патогенетических механизмов, лежащих  в основе АФС, полиморфизмом клинических  проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок у больных молодого возраста с персистирующим высоким уровнем АКЛ или ВА, при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе и других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), при высокой активности патологического процесса (при СКВ).

 

Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы аспирина), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. Однако ведение больных АФС имеет свои особенности. Это в первую очередь связано с очень высокой частотой рецидивирования тромбозов. У больных с высоким уровнем АФЛА в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). Эти пациенты требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок.

 

У больных как вторичным, так  и первичным АФС, леченных высокими дозами непрямых антикоагулянтов (лучше  всего варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне международного нормализованного отношения (МНО) более 3, отмечалось достоверное снижение частоты рецидирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Например, повышение МНО на каждую единицу ассоциируется с 42% увеличением частоты кровотечений. Кроме того, у больных АФС часто наблюдаются спонтанные колебания МНО, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином. Имеются данные о том, что лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином) в дозе, позволяющей поддерживать МНО в пределах 2,0 - 2,9, столь же эффективно для профилактики рецидивирования тромбозов, как и терапия более высокими дозами препарата (МНО 3,0 - 4,5). Лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами, как правило, неэффективно, за исключением случаев катастрофического АФС. Более того, некоторые предварительные результаты указывают на то, что длительная кортикостероидная терапия может увеличивать риск рецидивирования тромбозов.

 

Умеренная тромбоцитопения, нередко  наблюдаемая при АФС, как правило, не требует лечения, или корригируется  небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к глюкокортикоидам формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы аспирина, дапсон, даназол, хлорохин, варфарин.

 

У больных с тромбоцитопенией в  пределах 50 - 100*109/л можно использовать небольшие дозы варфарина, а более  существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения глюкокортикоидов или внутривенного иммуноглобулина. Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями.

 

Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов не показано из-за развития побочных реакций  как у матери (синдром Кушинга, АГ, диабет), так и у плода. Лечение  гепарином в дозе 5000 Ед 2 - 3 раза в день в сочетании с низкими дозами аспирина у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2 - 3 раза и существенно превосходит по эффективности гормональную терапию. Однако необходимо иметь в виду, что длительная гепаринотерапия (особенно в сочетании с глюкокортикоидами) может приводить к развитию остеопороза. Сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, препаратов простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Антималярийные препараты, которые широко используются для лечения СКВ и других воспалительных ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных АФС, получающих гидроксихлорохин.

 

 Большие надежды возлагают  на использование низкомолекулярного гепарина, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды).

 

Литература:

 

 

1. Hughes GRV. The antiphospholipid syndrome: ten years on. Lancet 1993;324:341-4.

 

2. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З., и соавт. Синдром  Снеддона и первичный антифосфолипидный  синдром. Терапевт. архив. - 1993. - 3. - С. 64.

 

3. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный  синдром: клиническая и иммунологическая  характеристика. Клин. медицина. - 1989. - 1. - С. 5-13.

 

4. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова  З.С., и соавт. Антифосфолипидный  синдром: кардиологические аспекты.  Терапевт. архив. - 1993. - 11. - С. 80.