Болезни органов, кроветворения

В зависимости от характера миеломных  инфильтратов различают следующие  формы:

• узловую;
• диффузную;
• диффузно-узловую.

Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла, но чаще она бывает множественной.

Опухолевые инфильтраты чаще всего  появляются в плоских костях (ребра, кости черепа) и позвоночнике, реже – в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость). Разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз – образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов. Помимо костного мозга и костей, миеломноклеточные инфильтраты постоянно отмечаются во внутренних органах.

При миеломной болезни в связи  с секрецией опухолевыми клетками парапротеина часто развивается AL-амилоидоз. Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет парапротеинемический нефроз, или миеломная нефропатия. В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили название “миеломные сморщенные почки”. Развивающаяся уремия является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой. Другой частой причиной смерти служит присоединение инфекций.

ЛИМФОМЫ

Злокачественные и «доброкачественные»  лимфомы

Поскольку опухолевые лимфоциты, начиная  с момента их возникновения, быстро разносятся кровотоком по организму, то все лимфомы относятся к злокачественным новообразованиям. Опухолевая пролиферация лимфоцитов, поражающая какую-то одну область организма без тенденции к диссеминированию (для которой действительно можно применить термин “доброкачественная”) наблюдается очень редко. Однако по клиническому течению многие злокачественные лимфомы протекают “доброкачественно” (то есть с низкой скоростью роста и длительным периодом выживания).

Злокачественные лимфомы наиболее часто поражают лимфатические узлы и менее часто лимфоидную ткань в других органах (миндалины глотки, солитарные фолликулы и пейеровы бляшки тонкой кишки, селезенку).

Принципы классификации лимфом

Злокачественные лимфомы делятся  на:

• неходжкинские лимфомы;
• лимфому Ходжкина.

Лимфома Ходжкина выделена отдельно, т.к. источник происхождения ее точно  не установлен.

Неходжкинские лимфомы классифицируются:

По характеру роста опухоли:

• фолликулярные;
• диффузные.

По цитологической характеристике:

• лимфоцитарные (наличие их дискутируется);
• пролимфоцитарные (из малых и больших расщепленных клеток, то есть В-клеточные)
• лимфобластные;
• пролимфоцитарно-лимфобластные;
• иммунобластные;
• плазмоцитоидные;
• гистиоцитарные.

По клоновому принципу:

• В-лимфоцитарные;
• Т-лимфоцитарные;
• гистиоцитарные;
• лимфомы из натуральных киллеров (NK).

По степени злокачественности:

• низкой (пролимфоцитарные и пролимфоцитарно-лимфобластные с фолликулярным ростом);
• умеренной (пролимфоцитарные с диффузным ростом);
• высокой (лимфобластные и иммунобластные).

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Различия между лимфомами и  лейкемиями

Опухолевые лимфоциты циркулируют  в крови и зачастую они широко распространяются по лимфоидной ткани  организма. Если доминирует поражение  костного мозга и увеличение количества лимфоцитов в крови, то этот процесс называют лейкемией. Если преобладает поражение лимфоидной ткани, то этот процесс называется лимфомой. Разделение это условное. Так, у детей иногда используется термин лимфома-лейкемия, т.к. эти две формы могут сосуществовать. При лимфомах тоже может значительно повышаться количество лейкоцитов в крови.

Этиология. Лимфомы и лейкемии относят к полиэтиологическим заболеваниям.

Вирусы. У многих животных лимфомы и лейкемии имеют вирусную этиологию. У людей такой четкой связи не наблюдается. У больных, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра, часто возникает лимфома Беркитта. Лимфома Беркитта широко распространена в тех районах Африки, где имеется высокая заболеваемость малярией. Было доказано, что вирус вызывает пролиферацию В-клеток, которая в присутствии хронической малярийной инфекции становится неуправляемой, что приводит к развитию лимфомы. HLTV-I является причиной Т-клеточных лимфом и лейкемий в Японии, а HLTV-II – родственный вирус,– некоторых форм хронических Т-клеточных лейкемий, HLTV-V задействован в развитии Т-клеточных лимфом кожи.

Онкогены. Установление того факта, что многие гены, отвечающие за регуляцию роста клеток (прото-онкогены), могут действовать как потенциальные канцерогенные гены (онкогены) при лимфомах, позволило лучше понять этиологию многих типов злокачественных опухолей. Многие прото-онкогены имеют аналоги в геноме ретровирусов, которые вызывают развитие опухолей у животных (вирусные онкогены). Недавно открытый bc1-2 прото-онкоген имеет несколько функций, одной из которых является ингибирование запрограммированной смерти клеток (апоптоза) в некоторых типах долгоживущих клеток (например, клетках памяти). Патологическая активация bc1-2, как предполагается, наблюдается во многих фолликулярных лимфомах в результате транслокации генетического материала между 14 и 18 хромосомами, что приводит к перемещению bc1-2 из 18 хромосомы в ген тяжелой цепи иммуноглобулинов (в 14 хромосоме). Опухолевый “рост” возникает в результате накопления патологически долгоживущих неопластических лимфоцитов, а не в результате ускорения пролиферации.

При аутоиммунных и иммунодефицитных заболеваниях наблюдается повышенная заболеваемость лимфомами, которая предположительно связана с патологической пролиферацией лимфоцитов при этих состояниях. Также злокачественные лимфомы часто развиваются у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов. Выраженное увеличение частоты возникновения неходжкинских лимфом наблюдается у больных СПИДом.

ДИАГНОСТИКА НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ

Опухолевую пролиферацию лимфоидных клеток необходимо отличать от нормальной пролиферации, которая возникает  во время иммунного ответа (реактивная гиперплазия). Иногда сложно дифференцировать эти два состояния. Наиболее важными  критериями являются нарушение структуры лимфоузла и наличие моноклональности опухолевых клеток.

Нарушение структуры лимфатических  узлов, особенно если оно сочетается с потерей нормальных взаимоотношений клеток различных типов, является признаком опухолевой природы данных изменений.

Пролиферация при иммунном ответе является поликлональной, т.е. наблюдается размножение многих клонов лимфоцитов. Большинство лимфоцитов при лимфомах происходят из одного клона (т.е. они моноклональны). Моноклональная природа пролиферирующих лимфоцитов является наилучшим подтверждением их опухолевой природы и может быть доказана иммуногистохимически наличием моноклональных легких или тяжелых цепей иммуноглобулинов на клеточной поверхности или в цитоплазме В-клеток. Доказано, что в поликлональной популяции лимфоцитов количество клеток, синтезирующих λ и κ легкие цепи приблизительно равно, а в моноклональной популяции обнаруживаются или λ, или κ легкие цепи.

НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ  НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ

Лимфомы, как и другие опухоли, классифицируются на основе сходства с нормальными клетками, на которые они больше всего похожи. Раньше при классификации возникали проблемы, так как классификация нормальных клеток лимфоидной ткани постоянно изменялась на протяжении нынешнего столетия. Классификация неходжкинских лимфом также изменялась несколько раз и модифицировалась по мере развития исследований лимфоидной ткани. В последние годы получено экспериментальное подтверждение существования в кроветворной ткани единой полипотентной клетки – стволовой, или родоначальной, способной к дифференцировке по всем росткам миело- и лимфопоэза, и убедительно продемонстрировано, что свойствами стволовой клетки не обладают ретикулярные элементы стромы кроветворных органов. Большинство исследователей считает, что стволовой клеткой является клетка типа малого лимфоцита.

До 1950 года большие незрелые клетки (сейчас они называются иммунобластами) лимфоидной ткани назывались ретикулярными  клетками и предполагалось, что они  являются стволовыми клетками для всех клеток лимфоидной ткани и даже всех клеток крови. После доказательства ошибочности данной концепции термин “ретикулярноклеточная саркома”, который использовался для обозначения многих крупноклеточных лимфом, вышел из употребления.

По мере развития иммунологии было предложено несколько иммунологических классификаций лимфом. Так, например, в США широко использовалась классификация Лукаса и Коллинза (1974), а в Европе – классификация Леннерта. Эти классификации в общем, сходны, более простая – классификация Лукаса-Коллинза (табл. 4). Хотя иммунологическая классификация согласуется с теоретической концепцией развития лимфоидных клеток, она не получила широкого распространения из-за ее сложности и необходимости тонких тестов для постановки точного диагноза.

В настоящее время новые иммунологические технологии, такие как фенотипирование поверхностных маркеров с помощью моноклональных антител, изучение перестройки генома Т- и В-лимфоцитов, изучение соответствующих онкогенов широко используются (табл. 6) для изучения злокачественных лимфом. Предполагается, что информация, получаемая при этих исследованиях, приведет к дальнейшему развитию классификации этих опухолей.

В 1975 году для разрешения многих противоречий в классификации неходжкинских  лимфом Национальный институт исследования опухолей США спонсировал исследования многих институтов в этой области, что привело к появлению классификации, названной “Классификация рабочих формулировок диагноза неходжкинских лимфом для клинического использования”. Именно эта классификация сейчас используется в США и в ряде европейских стран. По этой классификации все лимфомы разделяются на три больших прогностических группы: (1) медленно прогрессирующие лимфомы, которые клинически протекают со слабо выраженными симптомами, с длительным средним сроком выживаемости больных и редко излечиваются; (2) умеренно прогрессирующие; (3) быстро прогрессирующие лимфомы, которые развиваются агрессивно, но чувствительны к химиотерапии и при использовании эффективных схем лечения потенциально излечимы.

Классификация рабочих формулировок диагноза неходжкинских лимфом объединяет и морфологическую, и клиническую классификации. Накопление иммунологических данных не повлияет на структуру этой классификации. По мере определения новых иммунологических подтипов лимфом, они будут заноситься в основную классификацию в соответствующую прогностическую группу.

Типы неходжкинских лимфом

Различные типы неходжкинских лимфом значительно различаются по клиническим  и гистологическим характеристикам (табл. 4, 5).

 

Таблица 4

Классификация неходжкинских лимфом (основана на классификации Лукаса и Коллинза)

Опухоль	Соответствующие нормальные клетки
Немаркируемые клетки1
Лимфобластная лимфома / ОЛЛ (обычный/нулевой  типы)	Полустволовые (немаркируемые) лимфоциты
Т-клетки
Лимфобластная Т-клеточная лимфома / Т-клеточная ОЛЛ	Т-клеточные иммунобласты
Т-клеточная лимфоцитарная лимфома / Т-клеточная ХЛЛ	Малые Т-лимфоциты
Т-клеточная иммунобластная лимфома2	Т-иммунобласты
Грибовидный микоз / синдром Сезари	Эффекторные Т-лимфоциты
В-клетки
Лимфобластная В-клеточная лимфома / В-клеточная ОЛЛ	В-клеточные иммунобласты
В-клеточная лимфоцитарная лимфома / В-клеточная ХЛЛ	Малые В-лимфоциты
Мантийной зоны (промежуточноклеточная) лимфома	В-клетки мантийной зоны
Моноцитоидная В-клеточная лимфома	В-лимфоциты
Лимфома из клеток центра фолликула (включая  лимфому Беркитта)	В-клетки центра фолликула
В-клеточная иммунобластная лимфома2	В-иммунобласты
Плазмоцитоидная лимфоцитарная лимфома	Эффекторные В-лимфоциты
Гистиоциты
Истинная гистиоцитарная лимфома	Гистиоциты

¹ Немаркируемая категория: нет маркеров ни Т-, ни В-клеток. 
² Иммунобластная лимфома иногда называется иммунобластной саркомой.

 

Таблица 5

Классифицация неходжкинских лимфом¹

Морфология	Типы  лимфом2	Морфологическое описание	Важнейшие клинические признаки	Результаты  маркирования
	Лимфобластическая лимфома; родственная  ей острая лимфобластическая лейкемия (нулевая; ни-В, ни-Т или “простая”  ОЛЛ)	Относительно гомогенная популяция лимфобластов с многочисленными митозами	Наиболее часто существует в  виде лейкемии, реже – в виде лимфобластической  лимфомы. Обычная ОЛЛ имеет лучший прогноз, чем нулевая; Т-клеточная  ОЛЛ наименее благоприятна	На неопластических клетках  отсутствуют обычные маркеры (ни В-, ни Т- или 0-клетки). В некоторых случаях экспрессируется общий антиген острой лимфобластической лейкемии (CALLA). Имеется перестройка генов иммуноглобулинов.    В-клеточная
	В-клетки, клетки фолликулярных центров (FCC), малые нерасщепленные и лимфома  Беркитта. Родственной является В-клеточная  ОЛЛ, эквивалентная В-лимфобластной  лимфоме	Клетки подобны малым трансформированным лимфоцитам или лимфобластам. Ядра круглые, варьируют в размерах (но не превышают размеров ядер гистиоцитов). Ядерный хроматин мелкодисперсный. От одного до трех мелких ядрышек. Умеренное количество базофильной цитоплазмы. Обычно картина “звездного неба”, образованная реактивными гистиоцитами. Как правило, диффузное стирание структуры лимфатического узла	Абдоминальная локализация характерна для случаев в США, чаще у детей. Может проявляться также как  лейкемия (тогда она эквивалентна L3 подтипу ОЛЛ). Быстро растущая опухоль. Включает в себя классическую африканскую лимфому Беркитта, которая обычно локализуется на щеке и ассоциируется с вирусом Эпштейна-Барра	Моноклональные поверхностные Ig: IgМ, CD20 и другие маркеры В-клеток    В-клеточная
	Лимфома/лейкемия из малых лимфоцитов; В-клеточная; родственной ей является ХЛЛ В-клеточного типа	Диффузное заселение малыми лимфоцитами. Однородные, круглые ядра с базофильным  компактным хроматином и незаметными ядрышками. Узкий ободок бледной цитоплазмы. Большие трансформированные лимфоциты и митозы редки.	Обычно длительное “доброкачественное”  течение у пожилых. Сливается  со спектром ХЛЛ. Изредка трансформируется в большие клетки (иммунобластная саркома) с быстрым ростом (синдром Рихтера)	Часто демонстрирует моноклональную структуру поверхностных Ig, обычно IgM или IgD. CD20 или другие маркеры В-клеток.    В-клеточная
	Лимфома промежуточной или мантийной  зоны3	Родственная лимфомам из клеток фолликулярных  центров. Фолликулярное или диффузное  разрастание клеток промежуточного размера с ядром неправильной формы. Предполагается, что она развивается  из В-клеток мантийной зоны, окружающей фолликул.	Пожилые пациенты, часто с широким  распросранением заболевания. Прогрессирует  медленно	Моноклональные Ig. CD20 и другие маркеры  В-клеток. Парадоксально, но часто бывают CD5-позитивны.    В-клеточная
	Моноцитоидная В-клеточная лимфома3	Не имеют аналогов среди нормальных В-клеток. Тип роста диффузный  или в мантийной зоне. Крупнее, чем нормальные В-клетки, с большим  количеством цитоплазмы. Могут оккупировать синусы лимфатического узла.	Пожилые пациенты; 80% с локализованной формой; 15% с экстранодальной формой. Прогрессирует медленно	Моноклональные Ig. CD20 и другие маркеры  В-клеток. Может обнаруживаться CD11 (моноцитарный).    В-клеточная
	FCC, лимфома из малых расщеплен-  ных клеток	Размер клеток значительно варьирует, но преобладают малые клетки. Ядра имеют базофильный компактный хроматин, в них обнаруживается глубокое расщепление. Ядрышки незаметные, цитоплазма неотчетливая или скудная. Митозы редки. 75% – фолликулярная, 25% – диффузная.	Обычно протекает асимптомно. Низкий уровень клеточного обновления. Костный  мозг при первом выявлении поражен в 70% случаев. Парадоксально сочетается широкое распространение с длительным средним сроком выживаемости. Изредка встречается лейкемическая форма, напоминающая хроническую лимфоцитарную лейкемию, но морфологически имеет расщепленные ядра.	В большинстве случаев демонстрирует моноклональную структуру поверхностных Ig; обычно IgM или IgG. CD75, CD20 и другие В-клеточные маркеры    В-клеточная
	FCC, лимфома из больших расщепленных   клеток	Ядра крупнее, чем ядра реактивных гистиоцитов. Выраженная неправильность формы и расщепленность ядра. Количество цитоплазмы умеренное. Малые расщепленные и нерасщепленные клетки присутствуют в небольшом количестве	Обычно локализуется в мезентериальных, ретроперитонеальных и паховых лимфатических узлах. Также часто локализуется экстранодально.	Обычно присутствуют моноклональные поверхностные Ig: IgM, IgG, IgA. CD20, CD75 и другие В-клеточные маркеры.    В-клеточная
	FCC, лимфома из больших нерасщепленных  клеток	Аналогична лимфоме из малых  нерасщепленных клеток (иммунобластической), но клетки и ядра крупнее. Имеются  многочисленные митозы. Фолликулярно растет в 10% случаев.	Агрессивная опухоль с высоким  клеточным оборотом. Быстро наступает  диссеминация	Обычно присутствуют моноклональные поверхностные Ig: IgM, IgG. CD20, CD75 и другие В-клеточные маркеры.    В-клеточная
	Волосковоклеточная лейкемия (лейкемический  ретикулоэндотелиоз)	В срезах ткани клетки имеют средние  размеры, с ободком бледной цитоплазмы и округлыми или овальными  ядрами	Проявляется панцитопенией и спленомегалией. Доброкачественное течение, особенно после спленэктомии. Цитотоксическая терапия может ускорять наступление смерти.	Тартрат-резистентная кислая фосфатаза  в цитоплазме. Моноклоналные поверхностные Ig: описаны перестройка синтеза Ig и генов Ig. CD20 и другие маркеры В-клеток.    В-клеточная
	Иммунобластическая саркома; В-клетки	Иммунобласты, похожие на большие  нерасщепленные FCC, но имеющие более базофильную цитоплазму. Иногда имеют плазмоцитоидные признаки. Ядрышки обычно хорошо выражены и расположены в центре. Ядро пузырьковидное вследствие маргинации хроматина.	Наиболее часто наблюдается  при состояниях с нарушением иммунитета (иммуносупрессия, болезнь альфа-цепей, СКВ, лекарственная гиперчувствительность, иммунобластическая лимфаденопатия). Прогрессирует быстро	Большинство моноклональные по поверхностным  или цитоплазматическим Ig: IgG, IgA, IgM. CD20 и другие В-клеточные маркеры.    В-клеточная
	Плазмоцитоидная лимфоцитарная лимфома	Схожа с лимфомой из малых лимфоцитов, но имеет различной выраженности компонент, представленный ненормальными  плазмоцитоидными клетками. Ядро в цитоплазме расположено как в плазматических клетках, но по строению напоминает ядро лимфоцитов. Некоторые клетки имеют ШИК-позитивные внутриядерные включения (тельца Датчера).	При электрофорезе сыворотки крови  определеляется моноклональный пик. Высокий уровень IgM в сыворотке может привести к развитию синдрома повышенной вязкости (макроглобулинемия Вальденстрема).	Обычно моноклональный IgM, иногда IgG. Поверхностные Ig с моноклональным пиком, аналогично сыворотке крови. CD20 и другие маркеры В-клеток.    В-клеточная
	Лимфобластическая (лимфома из Т-клеток с конволютными ядрами); ОЛЛ Т-клеточного типа является родственной ей.	Диффузная пролиферация “примитивных” клеток. Ядерный хроматин тонкодисперсный и равномерно распределен по всей площади ядра, ядрышки не выражены. Некоторые ядра имеют конволютные или сложно изогнутые ядра.	Преимущественно лимфомалейкемия  у детей и подростков, но может возникать в любом возрасте. Болеют чаще мужчины. Локализуется обычно в лимфатических узлах средостения. Ответ на терапию слабый. При обнаружении клеток в крови или костном мозге называется Т-клеточной ОЛЛ. Прогноз хуже, чем при ни В-, ни Т-клеточной ОЛЛ.	Диагностические клетки выявляются анти-Т-клеточными антителами.    Т-клеточная
	Лимфома из маленьких лимфоцитов, Т-клеточная; ХЛЛ является родственной  ей.	Клетки опухоли похожи на малые лимфоциты. Ядра с компактным хроматином. Ободок бледной цитоплазмы. Ядра иногда имеют неправильную форму.	Может иметь лейкемическую форму, напоминая В-клеточную ХЛЛ. Этот вариант наиболее часто встречается  в Японии и вызывается HTLV-1, ретровирусом, который вероятно передается через молоко. Латентный период составляет 40 и более лет.	Диагностические клетки выявляются анти-Т-клеточными антителами. Часто имеют хелперный  фенотип.    Т-клеточная
	Иммунобластическая саркома; Т-клеточная	Смесь малых и трансформированных лимфоцитов. Последние доминируют. При микроскопии они имеют  бледную, прозрачную, как вода, цитоплазму.	Встречается реже, чем соответствующий В-тип, от которой ее можно отличить только иммунологически. Прогноз плохой.	Клетки лимфомы выявляются анти-Т-клеточными антителами.    Т-клеточная
	Грибовидные микоз и клетки Сезари.	В клетке имеется компактный хроматин, а также наблюдается небольшое  число митозов, клетки похожи на нормальные малые лимфоциты, однако они больше и ядра часто сложно изогнуты.	Грибовидный микоз и синдром  Сезари очень похожи. Грибовидный микоз прогрессирует с вовлечением лимфоузлов, селезенки и крови. Синдром Серази поражает кровь с самого начала.	Диагностические клетки выявляются анти-Т-клеточными антителами. Часто имеют хелперный  фенотип.    Т-клеточная
	Лимфома из лимфоэпителиоидных клеток	Неопластические Т-лимфоциты смешаны  с реактивными гистиоцитами. Иногда путают с лимфомой Ходжкина.	Относительно редкая. Умеренно прогрессирующая	Лимфоидный компонент маркируется  как Т-клетки.    Т-клеточная
	Истинная гистиоцитарная лимфома4	Большие клетки с избыточной цитоплазмой. Диффузный или синусоидальный тип роста. Может обнаруживаться фагоцитоз.	Редкая. Быстро прогрессирует	Обычно CD68-позитивная. Могут отсутствовать  обычные маркеры моноцитов. Не имеют  маркеров Т или В клеток    Гистиоцитарная