ВИЧ-инфекция у детей

Цитотоксические T-лимфоциты и T-супрессоры (лимфоциты CD8) обладают направленной цитотоксической активностью в отношении инфицированных и опухолевых клеток и секретируют вещества, которые подавляют рост некоторых возбудителей. Кроме того, они отвечают за подавление иммунного ответа после того, как возбудитель будет уничтожен.

Повышенное число лимфоцитов CD8 может быть связано со снижением соотношения лимфоцитов CD4 и лимфоцитов CD8 (в норме оно больше 1), что может отмечаться еще до того, как произойдет значительное снижение лимфоцитов CD4. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции абсолютное число лимфоцитов CD8 может снижаться в результате лимфопении. Большинство лимфоцитов CD8 имеют фенотип активированных клеток или клеток памяти. У ВИЧ-инфицированных значительная часть лимфоцитов CD8 имеет фенотип клеток со сниженной способностью к пролиферации и готовых к апоптозу.

NK-клетки обеспечивают раннюю  антигеннезависимую цитотоксичность против инфицированных и опухолевых клеток. У ВИЧ-инфицированных число NK-клеток меньше, чем у здоровых людей, и снижается по мере прогрессирования заболевания. Уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции как у детей, так и у взрослых выявляют снижение цитолитической активности NK-клеток и синтеза ими интерферона γ. Под действием цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15) in vitro функция NK-клеток восстанавливается, что указывает на возможную роль цитокинов в патогенезе нарушения их функции и на возможность восстановления их функции с помощью иммунотерапии.

При ВИЧ-инфекции нарушается секреция цитокинов моноцитами и дендритными клетками. ИЛ-12 — цитокин, секретируемый антигенпредставляющими клетками и стимулирующий клеточный иммунный ответ. При ВИЧ-инфекции механизмы регуляции синтеза ИЛ-12 нарушены, а его уровень снижен. Поскольку интерлейкин-12 стимулирует клеточный иммунитет, то возможно, что снижение его продукции играет роль в нарушении клеточного иммунитета при ВИЧ-инфекции. В дендритных клетках у ВИЧ-инфицированных детей снижен синтез интерферона α — важного компонента неспецифического иммунного ответа на инфекции. Возможно, что повышенные уровни факторов некроза опухолей α и β в сыворотке способствуют развитию ВИЧ-кахексии, хотя больше данных за то, что они вызывают ВИЧ-энцефалопатию. У ВИЧ-инфицированных повышены уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-6) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, трансформирующего фактора роста β). Нарушение соотношения цитокинов нарушает иммунный ответ.

 

 

2.4 Изменения гуморального иммунитета

 

Гуморальный иммунитет при ВИЧ-инфекции нарушается как у взрослых, так и (в большей степени) у детей. Уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции дети чаще болеют бактериальными инфекциями различной тяжести. Вероятно, это связано с тем, что при ВИЧ-инфекции нарушается синтез антител против новых антигенов еще до того, как ребенок столкнется со многими важными возбудителями. У взрослых могут сохраняться B-клетки памяти против многих инфекций, образовавшиеся еще до ВИЧ-инфекции. При повторном контакте с возбудителем инфекции эти клетки могут вырабатывать защитные антитела, по крайней мере, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.

Гипергаммаглобулинемия — важное проявление ВИЧ-инфекции, особенно у детей. ВИЧ-1 не заражает B-лимфоциты, однако функция этих клеток при ВИЧ-инфекции заметно страдает, возможно, из-за прямого повреждающего действия вирусного белка gp120, нарушения баланса цитокинов и нарушения функции лимфоцитов CD4. У небольшого числа больных, как правило, на поздних стадиях болезни, возникает гипогаммаглобулинемия. Гораздо чаще происходит неспецифическая поликлональная активация B-лимфоцитов, приводящая к гипергаммаглобулинемии. У многих ВИЧ-инфицированных грудных детей к 6 месяцам повышается уровень IgG, особенно подклассов IgG1 и IgG2. Исследования B-лимфоцитов in vitro показали, что при ВИЧ-инфекции повышается спонтанная секреция иммуноглобулинов и пролиферация, но снижается секреция специфических иммуноглобулинов и пролиферация в ответ на известные антигены и специфичные для B-лимфоцитов митогены. Большинство B-лимфоцитов синтезируют поликлональные низкоаффинные антитела, не направленные против какого-либо определенного микроорганизма. Есть данные, что белок gp120 выступает как суперантиген для B-лимфоцитов, несущих особый тип вариабельного участка тяжелой цепи иммуноглобулина, что приводит к чрезмерной стимуляции этих клеток. Повышенные уровни ИЛ-10 и ИЛ-15 также приводят к гипергаммаглобулинемии. Несмотря на гипергаммаглобулинемию, у ВИЧ-инфицированных детей имеется функциональная гипогаммаглобулинемия, поскольку у них снижен синтез специфических антител при первичном и вторичном иммунном ответе. Снижен гуморальный ответ как на T-зависимые, так и на T-независимые антигены.

 

 

ГЛАВА 3. Клиническое течение

 

3.1 Естественное течение  ВИЧ-инфекции у детей

 

У детей ВИЧ-инфекция прогрессирует быстрее, чем у взрослых. Вероятно, это обусловлено незрелостью иммунной системы на момент заражения или наличием большого числа уязвимых к ВИЧ клеток-мишеней. У старших детей, заразившихся парентеральным путем, инфекция может протекать почти как у взрослых — с более поздним наступлением СПИДа и смерти. У детей, заразившихся вертикальным путем, возможны два варианта течения инфекции. Примерно в 10—25% случаев уже в первые месяцы жизни развиваются глубокий иммунодефицит, пневмоцистная пневмония, тяжелая энцефалопатия, органомегалия и множественные оппортунистические инфекции; без лечения большинство этих детей умирают, не дожив до двухлетнего возраста. Однако у большинства детей инфекция прогрессирует медленно и приводит к СПИДу в среднем через 6—9 лет. Скорость прогрессирования зависит от разных факторов, включая путь и время инфицирования, количество и фенотип вируса, общие с матерью типы HLA (способствующие репликации ускользающих штаммов) и другие иммуногенетические особенности.

Уже первые исследования четко показали, что дети с ранним появлением симптомов и СПИДа (на первом году жизни) живут меньше, чем дети, у которых симптомы появляются в более старшем возрасте. Возникла гипотеза, что раннее развитие СПИДа обусловлено внутриутробным заражением и — как следствие — сниженной способностью к эффективному иммунному ответу. Другие авторы отмечают, что ВИЧ-инфекция во внутриутробном периоде приводит к такому же типу недостаточности лимфоцитов, как врожденная патология тимуса. Поскольку время внутриутробного заражения нельзя четко установить, стали считать, что внутриутробное заражение имело место, если вирус у ребенка обнаружен в первые 48 ч после рождения, а заражение в родах — если вирус обнаружен на 8-е сутки после рождения и позже. В первые 2 дня жизни вирус обнаруживается примерно у 10—30% ВИЧ-инфицированных детей. В большинстве исследований показано, что у этих детей раньше появляются симптомы и раньше наступает смерть, кроме того у них обнаруживается большее количество вируса, измеренное по клеточной провирусной ДНК, антигенемии p24 и уровню РНК в плазме.

У детей с вертикальным путем передачи ВИЧ острой стадии ВИЧ-инфекции не наблюдается. Наиболее заметное различие между естественным течением ВИЧ-инфекции у взрослых и у детей с вертикальным путем передачи ВИЧ — это исключительно высокие уровни виремии у детей в первые месяцы жизни.

На первом году жизни уровень виремии резко снижается, и в последующие годы снижается медленнее. Примерно к 4–6-летнему возрасту уровень РНК ВИЧ стабилизируется на низком уровне. Взрослые достигают этого стабильного уровня (контрольной точки) через 6 мес после заражения. Устойчиво высокий уровень вирусной РНК в первые годы жизни приписывался как незрелости иммунного ответа, так и относительно повышенному числу клеток-мишеней (лимфоцитов CD4) в ходе быстрого роста организма. Последствия такого количественного различия чрезвычайно важны при рассмотрении естественного цикла развития вируса в плазме грудных детей. Как было показано в нескольких когортных педиатрических исследованиях, уровень вирусной нагрузки может служить независимым прогностическим фактором как для детей, так и для взрослых (рисунок 3).

Рисунок 3. Типичная динамика вирусной нагрузки и числа лимфоцитов CD4 для детей и взрослых

 

Примечательно, что существует линейная зависимость между уровнем вирусной РНК в плазме и риском прогрессирования заболевания, которая не зависит от возраста. Например, для детей в возрасте 8 месяцев и 8 лет с одинаковым уровнем вирусной нагрузки 100 000 копий в 1 мл риск дальнейшего прогрессирования болезни будет одинаковым.

 

 

3.2 Классификация ВИЧ-инфекции у детей

 

Для клинического и диспансерного наблюдения за ВИЧ-инфицированными пациентами предложены различные классификации.

Классификация ВИЧ-инфекции у детей CDC 1994 г. наряду с клиническими категориями включает иммунологические критерии степени тяжести процесса.

В описании клинической категории применяется следующая номенклатура: N - отсутствие симптомов и признаков; А, В и С - соответственно умеренная, средней тяжести и тяжелая выраженность признаков и симптомов ВИЧ-инфекции. В категорию С включены все заболевания, характерные для СПИДа за исключением лимфоидной интерстициальной пневмонии и пульмонарной лимфоидной гиперплазии (ЛИП/ПЛГ), так как ряд исследований свидетельствует, что дети с этими состояниями имеют лучший прогноз по сравнению с детьми с другими СПИД-индикаторными заболеваниями.

Иммунологические категории основываются на определении иммуносупрессии по уровню CD4 Т-лимфоцитов (абсолютное число или процентное выражение). Выделяют следующие категории: 1 - отсутствие признаков иммуносупрессии, 2 - умеренная иммуносупрессия, 3 - тяжелая иммуносупрессия (таблица 1).

 

Таблица 1. Классификации ВИЧ- инфекции у детей младше 13 лет (CDC, 1994г.)

 

Иммунологические критерии	Клинические категории
	N (без симптомов)	А (слабовыраженные симптомы)	В (умеренные клинические симптомы)	С (симптомы СПИДа)
Без иммуносупрессии	N 1	А 1	В 1	С 1
Умеренная иммуносупрессия	N 2	А 2	В 2	С 2
Тяжелая иммуносупрессия	N 3	А 3	В 3	С 3

 

Клинические категории:

Категория N. Нет клинической симптоматики.

Категория А. Слабо выраженная клиническая симптоматика

Дети с 2 или более ниже перечисленными состояниями:

• лимфоаденопатия (более 0,5 см в двух группах; билатерально - одна группа);
• гепатомегалия;
• спленомегалия;
• дерматит;
• паротит;
• повторные или рецидивирующие респираторные инфекции, синуситы, средний отит.

Категория В. Умеренная клиническая симптоматика

Дети имеют следующие состояния, относящиеся к ВИЧ-инфекции:

• анемию (менее 80 г/л), нейтропению (менее 1000 мм3), тромбоцитопению (менее 100 000 мм3) в течение 30 дней;
• бактериальный менингит, пневмонию, сепсис (единичный эпизод);
• кандидоз персистирующий более 2 мес у детей младше 6 месяцев;
• кардиомиопатию;
• цитомегаловирусную инфекцию, возникшую в возрасте младше 1 мес;
• стоматит, вызванный вирусом Herpes simplex (более 2 раз в течение 1 года);
• бронхит, пневмонию, эзофагит, вызванные Herpes simplex, возникшие в возрасте младше 1 месяца;
• Herpes zoster (2 и более эпизодов или 2 и более участка поражения);
• лимфоидную интестициальную пневмонию или легочный лимфоидный гиперпластический комплекс;
• нефропатию;
• лихорадку длительностью более 1 мес;
• токсоплазмоз, возникший в возрасте младше 1 мес.

Категория С. Симптомы СПИДа (исключая лимфоидную интерстициальную пневмонию):

• серьезные бактериальные инфекции, множественные или рецидивирующие, не менее 2 раз за двухлетний период, подкрепленные гемокультурой, в виде септицемии, пневмонии, менингита, остеомиелита, абсцессов различных органов и полостей (исключая отит, поверхностный кожно-слизистый абсцесс, инфекцию, обусловленную кавакатетером);
• кандидозный эзофагит или легочный кандидоз (бронхов, трахеи, легких);
• кокцидиодомикоз диссеменированный;
• внелегочный криптококкоз;
• криптоспоридиоз или изоспороз с диареей более 1 мес;
• цитомегаловирусная болезнь у ребенка старше 1 мес, исключая изолированные поражения печени или лимфоузлов;
• энцефалопатии: наличие прогрессирующих симптомов более 2 месяцев при отсутствии других заболеваний, кроме ВИЧ-инфекции:

а) задержка развития мозга или приобретенная микроэнцефалия, атрофия мозга, подтвержденная компьютерной томографией или ЯМР у ребенка старше 2 лет; нарушение интеллекта, подтвержденного нейрофизиологическими тестами;