Введение в клиническую фармакологию. Фармакокинетические и фармакодинамические основы рациональной фармакотерапии.

Поэтому для определения фармакокинетических  параметров ЛС изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛС в плазме крови в течение длительного времени, используя методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат — концентрацию ЛС в плазме крови.

Равновесная (или стационарная) концентрация (Css) — концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно количеству элиминируемого [т.е. при стационарном (steady state), или равновесном, состоянии]. Т.е. если ЛС вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, продолжительность которых меньше времени элиминации, его концентрация в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между максимальными и минимальными значениями.

Биоэквивалентность (относительная  биодоступность) — соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная t форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэкви-- валентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.

 Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.

 Исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) не рассматриваются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств по качественному и количественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные лекарственные средства обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами.

3. Варианты фармакологического ответа: избирательное действие лекарственных средств, примеры, значение для рациональной фармакотерапии

 

Ответ:

В зависимости от особенностей механизмов действия лекарственного средства и  точек приложения его эффектов реакция  организма на препарат может быть системной (генерализованной, неспецифической) или реализоваться на уровне отдельных органов и тканей организма, т. е. ЛС будет оказывать избирательное органоспецифическое действие.

Избирательное действие лекарств определяет их способность накапливаться в определенных органах и тканях. Определяется сродством лекарственных препаратов к различным субстанциям, строением рецепторов, с одной стороны, и химической структурой лекарственного средства, с другой стороны. Препараты избирательного действия обладают узким спектром действия.

Например, неизбирательный блокатор b-адренореактивных структур - препарат пропранолол, блокируя b1-адренореактивные структуры миокарда, вызывает урежение частоты и снижение силы сердечных  сокращений, блокируя (b2-адренореактивные структуры бронхиального дерева, вызывает повышение его тонуса, блокируя b2-адренореактивные структуры миометрия, повышает тонус матки, т.е. данный препарат реализует свои эффекты там, где локализованы b-адренореактивные структуры, оказывает на организм системное, или генерализованное, действие.

Напротив, многие ЛС реализуют свой фармакологический эффект на уровне отдельных органов или систем. Например, мочегонный препарат фуросемид реализует свое специфическое фармакологическое действие на уровне почек, которые являются для него органом-мишенью.

Обычно лекарственное средство предназначено для лечения одного или очень ограниченного числа  заболеваний или симптомов. Однако следует помнить, что практически  нет лекарственных препаратов, оказывающих  абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызвать ряд желательных или нежелательных реакций. Например, морфин обладает выраженной анальгетической активностью и относится к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и т.д. Очевидно, чем выше избирательность действия лекарственного средства, тем оно лучше.

Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая  большое число побочных реакций. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Однако имеются и препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, b1- и b2-адреноблокаторы).

Избирательность действия лекарственного препарата зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится. Это относится и к синтетическим веществам, и к продуктам животного и растительного происхождения. Например, антидиуретический гормон гипофиза регулирует содержание жидкости в организме, оказывая влияние на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах вазопрессин может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть больного.

Опасность передозировки зависит  от терапевтического индекса или широты терапевтического действия, которую определяют в экспериментах на животных. Этот показатель представляет собой отношение средней токсической дозы к средней эффективной дозе или средней летальной дозы к средней эффективной дозе. Для препаратов, имеющих несколько показаний к применению, определяют не один терапевтический индекс. Например, терапевтический индекс ацетилсалициловой кислоты при ее использовании для лечения головной боли значительно больше такового при применении препарата в артрологии. Широта терапевтического действия характеризует безопасность применения препарата у большинства больных, но этот показатель непригоден для больных с повышенной чувствительностью к препарату. Для предупреждения его токсического действия необходимо учитывать особенности организма больного, назначать лекарственное средство в возможно низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за действием препарата и его переносимостью.

Практическая часть:

4. Ввели 4 мг лекарственного вещества А. Период его полувыведения равен 2 часа. Через сколько времени из системного кровотока выведется 75% процентов данного вещества?

 

Ответ:

Если через 2 часа концентрация вещества уменьшится на 50%, тогда 75% вещества выведется через 3 ч (2*75/50=3)

5. Как на фоне действия ингибиторов ферментов печени будут действовать гликлазид, фенилин? Дайте пояснение.

 

Ответ:

Метаболизм гликлазида происходит в печени с образованием 7–8 метаболитов, не обладающих гипогликемической активностью. В результате применения комбинации гликлазида с препаратом, который ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма гликлазида, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий, а именно повышается риск развития гипогликемии.

Фенилин метаболизируется в печени при участии цитохрома Р-450 с образованием неактивных метаболитов, поэтому его применение вместе с ингибиторами этого цитохрома также приведет к усилению антикоагулянтных свойств. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные эффекты могут иметь тяжелое течение

Тестовые задания

 

6.  Клиренс это: 

А. скорость нарастания свободной  фракции лекарственного средства в плазме крови

Б. объем плазмы или крови, который  полностью очищается от препарата в единицу времени

В. различие между концентрациями лекарственного средства в плазме до и после одного периода полувыведения

Г. доля лекарственного средства, распределившаяся в подкожно-жировой клетчатке

Д. доля лекарственного средства, проникшая  через биологические барьеры  организма.

Ответ: Б

 

7. При совместном приеме дигоксина на фоне рифампицина доза дигоксина должна быть:

А. увеличена

Б. уменьшена 

В. не изменена.

Ответ: А

 

8. Повышение рН мочи:

А. способствует уменьшению выведения слабых кислот

Б. способствует усилению выведения слабых кислот

В. способствует уменьшению выведения слабых оснований

Г. способствует усилению выведения слабых оснований

Д. не влияет на выведение лекарственного средства.

Ответ: Б, В

Тема 2. Частные вопросы фармакотерапии и клинической фармакологии

Теоретические вопросы:

1. Острый холецистит: этиология, патогенез, клиника, принципы этиотропной фармакотерапии.

 

Ответ:

Острый холецистит развивается  у 13-18% больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости. Женщины заболевают в 3 раза чаще, чем мужчины.

Этиология и патогенез

Заболевание встречается в основном у людей старше 50 лет, чаще у женщин, чем у мужчин. Возникновение воспаления желчного пузыря не ставится в полную зависимость от наличия в нем камней: холецистит может развиться и без них. Тем не менее, следует сказать, что наличие камней обусловливает появление пролежней, перфорации стенки пузыря, закупорку пузырного или общего желчного протока.

Холециститы возникают в результате внедрения различных гноеродных микробов, но чаще всего находят кишечную палочку, стрептококки и стафилококки, хотя нередко микробная флора смешанного характера. В желчи неизмененного пузыря и в печеночных протоках обычно бактерий не бывает. В общем желчном протоке, в его дистальном отделе и в норме обнаруживают кишечную палочку и различные кокки: желчь не обладает бактерицидным действием.

Воспалительный процесс в стенке желчного пузыря может быть обусловлен не только микроорганизмом, но и определенным составом пищи, аллергическими и аутоиммунными процессами. При этом покровный эпителий перестраивается в бокаловидные и слизистые, которые вырабатывают большое количество слизи, уплощается цилиндрический эпителий, им теряются микроворсинки, нарушаются процессы всасывания. В нишах слизистой происходит всасывание воды и электролитов, а коллоидные растворы слизи превращаются в гель. Комочки геля при сокращении пузыря выскальзывают из ниш и слипаются, образуя зачатки желчных камней. Затем камни нарастают и пропитывают центр пигментом.

Способствуют развитию инфекции застой желчи и регионарное нарушение кровообращения в желчном пузыре, что возникают при колитах, беременности и вообще при повышении внутрибрюшного давления. Путями проникновения микробной флоры являются гематогенный (через печеночную артерию и воротную вену), лимфогенный - из соседних органов, наконец, энтерогенный - из двенадцатиперстной кишки, через общий желчный проток. Однако пока нет застоя желчи в желчном пузыре и нет застоя содержимого двенадцатиперстной кишки, иначе говоря, пока имеется беспрепятственное продвижение желчи по кишечнику, заболевание не развивается.

Патологические изменения желчного пузыря зависят от вида и вирулентности проникшей в него инфекции, длительности процесса и реакции на него организма. На состояние стенок пузыря и его протока также влияет наличие камней. Патологоанатомические изменения пузыря могут иметь катаральную, флегмонозную и гангренозную формы, в последних двух случаях возможно такое осложнение, как перфорация (прободение) стенки пузыря.Клиника острого холецистита зависит от патоморфологических изменений в желчном пузыре, длительности заболевания, наличия осложнений и реактивности организма. Заболевание обычно начинается приступом боли в правой подреберной области. Боль иррадиирует кверху в правое плечо и лопатку, правую надключичную область. Она сопровождается тошнотой и повторной рвотой. Характерными признаками являются появление ощущения горечи во рту и наличие примеси желчи в рвотных массах. В начальной стадии заболевания боль носит тупой характер, по мере прогрессирования процесса она становится более интенсивной. При этом отмечается повышение температуры тела до 38 °С, иногда бывает озноб. Пульс учащается в соответствии с повышением температуры тела. При деструктивном и особенно перфоративном холецистите, осложнившимся перитонитом, наблюдается тахикардия до 100-120 в 1 мин. Иногда отмечается иктеричность склер. Выраженная желтуха возникает при нарушении проходимости общего желчного протока вследствие обтурации просвета камнем или воспалительных изменений.