Введение в клиническую фармакологию. Фармакокинетические и фармакодинамические основы рациональной фармакотерапии.

Язык сухой, обложен. Живот при пальпации болезненный в правом подреберье, здесь же наблюдаются защитное напряжение мышц живота и симптомы раздражения брюшины, которые наиболее выражены при деструктивном холецистите.

Специфическими симптомами острого  холецистита являются болезненность при поколачивании ребром ладони по правой реберной дуге (симптом Грекова - Ортнера), боль при глубокой пальпации в правом подреберье (симптом Кера), усиление боли при пальпации на вдохе (симптом Образцова), болезненность при пальпации между ножками правой грудино-ключично-сосцевидной мышцы (симптом Мюсси - Георгиевского). Больной не может произвести вдох при глубокой пальпации в правом подреберье (симптом Мерфи).

В периферической крови обнаруживают лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфопению. Предложена следующая классификация острого холецистита:

• острый калысулезный холецистит;
• острый бескаменный холецистит - простой (катаральный), флегмонозный, гангренозный, перфоративный, осложненный (перитонит, холангит, непроходимость общего желчного протока, перивезикулярный абсцесс, абсцесс печени и др.).

Наиболее характерным симптомом  острого простого холецистита является боль в правом подреберье. У половины больных наблюдаются тошнота и рвота. Температура тела нормальная или субфебрильная. Живот мягкий, печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется. Отмечаются положительные симптомы Ортнера, Кера, Образцова и др.

Клиническая картина деструктивного холецистита (флегмонозного, гангренозного) характеризуется  наличием постоянной боли в правом подреберье (у 100 % больных), рвотой (у 70%), высокой температурой тела - до 38-40 °С (у 65%), желтухой (у 39 %). При объективном исследовании обнаруживают резкую болезненность в правом подреберье, напряжение мышц, увеличение желчного пузыря и печени (при наличии желтухи). Определяются положительные симптомы Ортнера, Образцова, Кера, Мюсси, Щеткина - Блюмберга и др. Следует помнить, что при гангрене желчного пузыря боль может уменьшаться вследствие гибели нервных окончаний в его стенке. При этом состояние больного ухудшается, нарастают явления интоксикации.

Клиническая картина прободного холецистита  характеризуется появлением боли сначала в правом подреберье, а затем - по всему животу. Прободение желчного пузыря чаще всего происходит через 48 - 72 ч от начала заболевания, и как правило, у больных пожилого и старческого возраста.

Изменения в стенке желчного пузыря могут развиться не только вследствие воспалительного процесса микробного происхождения, но и в результате действия протеолитических ферментов поджелудочной железы, попадающих по желчевыводящим путям в просвет желчного пузыря. Эти ферменты уже через 4-6 ч делают стенку желчного пузыря проходимой для желчи. Развивается желчный перитонит.

Острый холецистит, осложненный  холангитом и гепатитом, с самого начала протекает с интермиттирующей лихорадкой с ознобами, проливными потами и желтухой.

Вследствие интоксикации организма  развиваются заторможенность, угнетенное состояние или эйфория. Иногда наступает  потеря сознания. Желтуха, как правило, интенсивная. К ней присоединяется острая печеночная недостаточность, а затем и острая почечная недостаточность.

Этиотропная терапия

Согласно «Стандартам диагностики  и лечения...», лекарственная терапия обострения бескаменного холецистита включает антибактериальное и симптоматическое лечение.

 Антибактериальная терапия  проводится одним из следующих  препаратов:

 — Ципрофлоксацин внутрь  по 500-750 мг 2 раза в день в течение  10 дней.

 — Доксициклин внутрь или  в/в капельно. В 1-й день назначают  200 мг/суг, в последующие дни  по 100-200 мг в сутки в зависимости от тяжести заболевания. Продолжительность приема препарата до 2 недель.

 — Эритромицин внутрь. Первая  доза — 400-600 мг, затем 200-400 мг  каждые 6 часов. Курс лечения в  зависимости от тяжести инфекции 7-14 дней. Препарат принимают за 1 час до еды или через 2-3 часа после еды.

 — Септрин (бактрим, бисептол, сульфатен) по 480-960 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. Курс лечения 10 дней.

-Цефалоспорины для приема внутрь, например, цефуроксим аксетил (зин-нат)  по 250-500 мг 2 раза в сутки после еды. Курс лечения 10-14 дней.

Возможна коррекция терапии  в зависимости от клинического эффекта  и результатов исследования дуоденального  содержимого.

 

 

 

 

2. Симптоматическая терапия бронхиальной астмы, клиническая фармакология β-адреномиметиков.

 

Ответ:

Препараты симптоматической терапии. Чаще всего используются адреномиметики, такие как сальбутамол или вентолин. Они дают быстрый и выраженный эффект, поэтому они используются для купирования приступа астмы. Однако, действуют они только лишь на мышечные клетки бронхов (снимают бронхоспазм). На воспаление в стенке бронха эти препараты не оказывают никакого влияния. Препараты данной группы можно принимать «по потребности».

1. Бронходилататоры короткого действия группы β2-адреномиметиков. Эти ингаляторы являются препаратами выбора при возникновении приступа удушья, поскольку начинают действовать уже спустя 4-5 минут.

При приступах предпочтительнее вдыхание аэрозоля с помощью специальных аппаратов — небулайзеров (существуют и «карманные» варианты). Преимущество использования этого устройства в том, что оно из жидкого лекарства создает «пар» с очень мелкими частичками лекарства, которые проникают сквозь спазмированные бронхи значительно лучше, чем аэрозоли дозированных ингаляторов. К тому же, до 40% дозы у «баночных» ингаляторов оседает в носовой полости, тогда как небулайзер позволяет устранить этот недостаток.

Фенотерол (Беротек, Беротек Н) применяется  в виде ингаляций у взрослых в  дозировке 100 мкг по 2 вдоха 1-3 раза в  сутки, у детей по 100 мкг 1 вдох 1-3 раза в сутки.

Сальбутамол (Вентолин) для постоянного  приема назначается по 1–2 ингаляции (100-200 мкг) 2–4 раза в день. Препарат может применяться для профилактики бронхоспазма, если тот возникает при контакте с холодным воздухом. Для этого нужно произвести 1 вдох ингалята за 15-20 минут перед выходом на холод.

Тербуталин (Бриканил, Айронил СЕДИКО) применяется в качестве ингаляций, по 2 ингаляции с интервалом в минуту, 4-6 раз в сутки.

2. Бронходилататоры группы ксантинов. К этой группе относят препарат короткого действия, эуфиллин,

Симпатомиметики

Первым препаратом из группы симпатомиметиков, который был получен в результате синтеза и нашел применение в клинике, оказался изопропилнорадреналин (изопреналин, изадрин). Однако следует отметить, что и адреналин, и изопреналин в ближайшие 10-20 минут после введения под действием фермента катехол-о-метилтрансфераза метаболизируются в соединения не только без симпатомиметической активности, а напротив, обладающих эффектом b2-адреноблокаторов. В то же время в литературе известен тот факт, что параллельно с нарастанием тяжести клинических проявлений активность данного фермента повышается. Все это диктовало поиск новых лекарственных средств, не подверженных биотрансформации, с участием катехол-о-метилтрансферазы.

Классификация симпатомиметиков

В основу данной классификации положено сродство препаратов к a- и b-адренорецепторам.

К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие  на a- и b-адренорецепторы. К этой группе относятся адреналин и эфедрин. Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно метаболизируются в печени, причем адреналин – с образованием метаболита с b-блокирующей активностью.

В настоящее время препараты  этой группы в клинике используются редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилаксические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанной с преобладанием отека слизистой бронхов (так называемый синдром “запирания” или закрытого объема).

Среди агонистов b1- и b2-адренорецепторов выделяют селективные и неселективные симпатомиметики.

К неселективным симпатомиметикам относятся препараты, стимулирующие и b1- и b2-адренорецепторы. Препараты этой группы сразу нашли широкое применение, что, по-видимому, связано с быстрым и ощутимым облегчением, с одной стороны, и удобством использования ингаляционных форм, с другой. Именно поэтому в начале 60-х годов в связи с широкой популярностью и часто бесконтрольным использованием этих препаратов был отмечен факт повышения смертности астматиков от осложнений медикаментозной терапии. Это послужило поводом для снижения суточной дозы препаратов, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и переходу к использованию селективных бета-агонистов.

К группе неселективных симпатомиметиков относятся изопреналин гидрохлорид (новодрин, изадрин, изупрел), орципреналин сульфат (алупент, астмопент), гексапеналин (ипрадол).

Изопреналин может назначаться  внутрь, сублингвально, парентерально  и ингаляционно. При ингаляционном введении препарат быстро метаболизируется либо в самой легочной ткани, либо в меньшей степени в кишечной стенке и печени с образованием метоксиизопреналина, метаболита с b-блокирующей активностью, способного самостоятельно вызвать бронхоспазм. Выраженный пресистемный метаболизм резко снижает биодоступность препарата при пероральном применении и делает в этом случае оправданным сублингвальное его использование.

Максимальный эффект изопреналина при ингаляционном введении наступает уже через 1-3 мин, однако длится не более 1-1,5 ч. Ингаляционно препарат может использоваться при помощи небулайзера при разведении 1:200 или дозируемого ингалятора с дозой от 0,04 до 0,125 мг в одной дозе.

Клиническое применение :

• сублингвальные таблетки (10-20 мг);
• пролонгированные формы с постепенным высвобождением (савентрин), содержащие 30 мг изопреналина, чаще используются при лечении блокады и других нарушений ритма в суточной дозе от 180 до 840 мг;
• внутривенная форма изопреналина также используется чаще при нарушениях ритма, блокадах и кардиогенном шоке в дозе 2 мг капельно при разведении в 400-500 мл физиологического раствора;
• ингаляционно в форме дозированного ингалятора-медихалера по 0.04 мг в одном вдохе.

Орципреналин (алупент, астмопент) также относится к неселективным b2-агонистам, но его активность в 10-40 раз меньше, чем изопреналина. Эффект препарата развивается более постепенно с выходом на плато к 20-й минуте после назначения с последующим снижением через 2 ч. Препарат не образует метаболиты с b-агонистической активностью, имеет более продолжительный период полувыведения – до 4-6 ч и значительно лучше всасывается при пероральном применении.

К селективным симпатомиметикам относятся  сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил) и пролонгированные формы – сальбутамол SR (вольмакс), савентол (сальтос), сальметерол, формотерол, препараты, избирательно воздействующие на b2-адренорецепторы.

Селективные b-агонисты благодаря  отсутствию выраженной стимуляции b1 класса адренорецепторов практически не вызывают столь серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе тахикардию, нарушение ритма, гипертензию, а также тремор, головную боль и другие, развитие которых связано со стимуляцией a- и b1-адренорецепторов, и чаще возникают при использовании высоких доз неселективных препаратов .

Основной недостаток большинства b-агонистов – короткая продолжительность действия (4-6 ч), требующая частого их применения в течение суток, низкая концентрация препарата в крови в ночное время.

Сальбутамол относится, по-видимому, к одним из самых безопасных симпатомиметических бронходилататоров. Препарат проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность, в то время как его воздействие на частоту сердечных сокращений в 7-10 раз меньше изопреналина и практически не отличается от эффекта плацебо.

Препарат может назначаться  внутрь, парентерально и ингаляционно. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается и частично метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и печени с образованием соединений с минимальной адренергической активностью. В плазме препарат определяется в свободной форме и в виде метаболитов.

Уже после 30 мин после перорального приема препарат определяется в плазме, достигая максимального уровня через 2 ч. При ректальном применении, наиболее часто используемом у детей, препарат достигает пикового уровня концентрации несколько быстрее и составляет в среднем 1 ч. Элиминируется через почки.

При ингаляционном введении только 10-20 % введенной дозы достигает дистальных бронхов и альвеол, при этом препарат не подвергается метилированию с участием фермента катехол-о-метилтрансферазы в отличие от адреналина и изопреналина, т.е. в легких не трансформируется в метаболиты с бета-блокирующей активностью.

Большая часть назначаемого ингаляционно препарата оседает в верхних отделах дыхательных путей, постепенно проглатывается и определяет развитие нежелательных системных эффектов. Последующие ингаляции и уровень концентрации препарата в плазме не соответствует ранее полученной кривой зависимости эффекта от дозы. Это связано с тем, что концентрация в крови в этом случае определяется абсорбцией энтеральной фракции препарата, проглатываемого в результате предыдущего его введения.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола к первой минуте не столь выражен, как у изопреналина, развивается несколько медленнее и наступает через 4-5 мин. Действие препарата постепенно возрастает до своего максимума к 40-60-й минуте и по значению не уступает изопреналину.

Период полувыведения препарата  – 3-4 ч, хотя продолжительность его действия оказывается больше времени его циркуляции в крови и составляет 4-5 ч.

Способ применения:

• внутрь: по 8-16 мг в сутки;
• парентерально: внутримышечно – 500 мкг с интервалом 4 ч или внутривенно болюсом 250 мкг с последующей инфузией 5-20 мкг/мин;
• ингаляционно: с помощью дозируемого ингалятора (100 мкг в одном вдохе) по 1-2 вдоха не более 6 раз в сутки, с помощью небулайзера -по 5 мг сальбутамола в физиологическом растворе по 5-15 минут не чаще 4 раз в сутки; с помощью спинхайлера в порошкообразной форме по 400 мкг также не более 4 раз в сутки (Rotohaler).