Жидкие лекарственные формы для внутреннего и наружного применения

С увеличением температуры взаимная растворимость ограниченно растворимых жидкостей в большинстве случаев возрастает и часто при достижении определенной для каждой пары жидкостей температуры, называемой критической, жидкости полностью смешиваются друг с другом (фенол и вода при критической температуре 68J8°C и более высокой растворяются друг в друге в любых пропорциях). При изменении давления взаимная растворимость меняется незначительно.

Растворимость газов в жидкостях  принято выражать коэффициентом  поглощения, который указывает, сколько  объемов данного газа, приведенных к нормальным условиям (температура 0°С, давление 1 атм), растворяется в одном объеме жидкости при данной температуре и .парциальном давлении газа 1 атм. Растворимость газа в жидкостях зависит от природы жидкостей и газа, давления и температуры. Зависимость растворимости газа от давления выражается законом Генри, согласно которому растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его давлению над раствором при неизменной температуре, однако при высоких давлениях, особенно для газов, химически взаимодействующих с растворителем, наблюдается отклонение от закона Генри. С повышением же температуры растворимость газа в жидкости уменьшается.

В качестве растворителя для растворов, прописываемых внутрь, всегда применяется  дистиллированная вода как фармакологически индифферентное вещество. Напомним, что в ГФХ имеется прямое указание о том, что если для растворов не указан растворитель, то в качестве его всегда подразумевается вода.

Вода, а также любая другая жидкость обладает ограниченной растворяющей способностью. Это означает, что данное количество растворителя может растворить лекарственное вещество в количествах, не превышающих определенного предела. Растворимостью данного вещества называется количество его, выраженное в граммах, насыщающее 100 г растворителя. Сведения о растворимости лекарственных веществ приведены в фармакопейных статьях. Для удобства в ГФХ указывается количество частей растворителя, которое необходимо для растворения 1 части лекарственного вещества при 20 °С. По растворимости различают вещества:

1)   очень легко растворимые,  требующие для своего растворения  не более 1 части растворителя;

2)  легко растворимые - от 1 до 10 частей растворителя;

3)  растворимые - от 10 до 30 частей  растворителя;

4)   труднорастворимые - от 30 до  100 частей растворителя;

5)   малорастворимые - от  100 до  1000 частей растворителя;

6)   очень мало растворимые  (почти нерастворимые)-от 1000 до 10 000 частей  растворителя;

7)   практически  нерастворимые  - более   10 000 частей  растворителя. Растворимость данного лекарственного вещества  в воде   (и другом растворителе) зависит от температуры. Для подавляющего большинства твердых веществ растворимость их с увеличением температуры повышается. Однако  бывают исключения   (например, соли кальция).

Некоторые лекарственные вещества могут растворяться медленно (хотя и растворяются в значительных концентрациях). С целью ускорения растворения таких веществ прибегают к нагреванию,, предварительному измельчению растворяемого вещества, перемешиванию смеси.

 

 

Истинные растворы, применяемые в фармации, отличаются большим разнообразием. В дальнейшем мы будем различать по характеру растворителя: 1) растворы в воде, 2) растворы в других жидкостях, по агрегатному состоянию растворимых в них лекарственных веществ: 1) растворы твердых веществ; 2) растворы жидких веществ; 3) растворы с газообразными лекарственными средствами.

 

Способы прописывания растворов и  обозначения концентраций    

 

 

Раствор по одной и той же прописи может  быть прописан в рецепте по-разному:

 

a) Rp.: Natrii bromidi 4,0

            Coffeini-natrii benzoatis 0,5

            Aq. destillatae 200,0

MDS.

6) Rp.: Sol. Natrii bromidi 4,0:200,0

            Coffeini-natrii benzoatis 0,5

MDS.

в) Rp.: Sol. Natrii bromidi 2% 200,0

           Coffeini-natrii benzoatis 0,5

MDS.

 

Раствор по указанной прописи, независимо от способа его прописывания, приготавливается одинаково в весообъемной концентрации, т. е. во всех четырех случаях должен иметь объем 200 мл.

 

Номенклатура и приготовление  концентрированных растворов    

 

Номенклатура концентрированных  растворов определяется запросами  индивидуальной рецептуры. Список концентрированных  растворов приводится в инструкции.

Приготовление концентрированных  растворов. Растворы готовят с помощью  мерных колб. Например, для приготовления 1 л 20% раствора натрия бромида 200 г натрия бромида помещают в мерную колбу емкостью 1 л, растворяют сначала в небольшом количестве дистиллированной воды, а затем доливают водой до метки.

В случае отсутствия мерной посуды этот раствор приготовляют весовым путем, пользуясь таблицей (приложение 2). Плотность 20% раствора натрия бромида 1,1488. Отвешивают в обычную колбу 200 г натрия бромида и отмеривают 949 мл дистиллированной воды; при этом получится 1149 г раствора, объем которого будет равен точно 1 л.

Концентрированные растворы готовят  в асептических условиях на свежеприготовленной  дистиллированной воде и фильтруют. Все вспомогательные материалы, а также посуда для их приготовления  и хранения должны быть предварительно простерилизованы.

Концентрированные растворы следует  хранить в хорошо укупоренных  склянках в защищенном от солнечных  лучей месте при температуре 18-22°С. На склянку прикрепляют этикетку с указанием наименования и концентрации раствора, номера серии, даты приготовления  и номера анализа.

Концентрированные растворы готовят  по мере надобности с учетом объема работы аптеки и срока годности растворов. Изменение цвета, (Помутнение, появление  хлопьев, налетов являются признаками их непригодности.

В нашей аптеке присутствовали следующие концентраты:

1. раствор магния сульфата 1:2

2.раствор глюкозы 1:2

3.раствор хлоргексидина 1:5

4.раствор кислоты борной 1:25

5.раствор кальция хлорида 1:2

6.экстракт валерианы 1:2

7.экстракт пустырника 1:2

 

Общие технологические  приемы    

 

В случае, если все компоненты лекарства-раствора находятся в виде концентрированных растворов, лекарство приготавливается путем отмеривания определенных количеств этих растворов и воды-растворителя (среды) непосредственно в склянку для отпуска.

Если наряду с использованием концентрированных растворов приходится отвешивать некоторые ингредиенты лекарства, то, эти ингредиенты после отвешивания помещают в подсобную банку («подставку»), растворяют в следуемом по прописи отмеренном объеме воды и процеживают или фильтруют в склянку для отпуска.

В аптечной практике под процеживанием (colatio) понимается отделение более  крупных взвешенных частиц, в то время как при фильтровании (filtracio) предусматривается освобождение жидкой среды от всех взвешенных частиц, включая  и мельчайшие. Процеживание проводится через крупнопористые фильтрующие материалы, фильтрование - через мелкопористые. Основным фильтрующим материалом в условиях аптеки является фильтровальная бумаги высших сортов, состоящая из чистой клетчатки и свободная от выщелачиваемых неорганических солей  и кислот, крахмала и древесины.    Очень    удобны    стеклянные .фильтры.

Процеживание и фильтрование проводятся с помощью стеклянных воронок  разного типа. Для процеживания через  вату наиболее удобны воронки с шарообразным расширением для закладки ватного тампона. Ватный тампон необходимо предварительно промыть, возвращая жидкость каждый раз на фильтр, и только после отмыва всех мелких волокон жидкость процедить до конца.

С   целью   ускорения   фильтрации   применяют  складчатые   (слоеные) фильтры, Для таких фильтров удобнее воронки с углом 45° при вершине конической части. Для предохранения    фильтра от прорыва    в устье воронки вкладывают небольшой кусочек ваты. Для фильтрования малых количеств жидкости   (капли)   применяют обычные гладкие фильтры и воронки с углом 60°, используемые в аналитической практике.  Бумажные  фильтры также нуждаются в предварительной промывке, чтобы не загрязнять предназначенное для отпуска    лекарство мелкими волосками, пристающими к стенкам склянки. Первую стадию фильтрования  или  процеживания  целесообразно  проводить  в  подсобной   банке   («подставке»),  и  только   после  того  как жидкость  станет прозрачной, фильтровать ее в склянку для отпуска. Вату или бумажный фильтр нельзя промывать водой: это приведет к разбавлению раствора. Поскольку ватный тампон и бумажный фильтр смачиваются той же жидкостью, неизбежна потеря некоторого    количества    лекарства. Размер потерь тем больше, чем больше взято ваты для тампона или бумаги для фильтра, поэтому количество ваты и размеры бумаги должны быть минимальными. При процеживании и фильтровании жидкостей в количестве, превышающем 100 мл, потери их за счет фильтра укладываются в установленные нормы; что касается фильтрования малых количеств жидкостей   (10--30 мл), то в этом случае применяют особые приемы.

При фильтровании {значительно меньше при процеживании) имеют место  адсорбционные явления, ведущие  к некоторому уменьшению концентрации действующих веществ. Могут адсорбироваться  ферменты (пепсин), основные краски (метиленовый синий), этакридина лактат, многие алкалоиды, гликозиды и некоторые другие вещества. Потери за счет адсорбции устраняют, применяя стеклянные фильтры из сваренных силикатов. Фильтрование через мелколористые стеклянные фильтры (№ 3 и 4) требует разрежения, что легко достигается с помощью лабораторных вакуум-насосов (например, системы Комовско-го). Для фильтрования растворов желатина, растительных масел и т. п. жидкостей применяют горячее фильтрование. Для этой цели пользуются двустенными металлическими воронками, обогреваемыми горячей водой, или воронками с электрообогревом. Уровень жидкости в склянке не должен быть выше плечиков склянки.

Для закупорки склянок применяют  корковые и пластмассовые пробки. Лучшими сортами корковых пробок являются бархатные и полубархатные пробки, отличающиеся мелкой пористостью, чистотой и упругостью. Корковую пробку подбирают несколько большего размера, чем отверстие склянки. Ее обжимают с помощью пробкомялки, чем достигается лучшая герметизация отверстия: пробка на 7з своей высоты должна оставаться снаружи. Пластмассовые пробки выпускаются размерами, соответствующими размерам отверстий склянок. Пробку вставляют, держа склянку на весу за горлышко  (во избежание ранений).

Под пробку обязательно подкладывагот кружок пергаментной или вощаной бумаги, а в некоторых случаях для укрепления пробки и для того, чтобы лекарство попало к больному в «запечатанном» виде, горлышко склянки закрывают гофрированным  бумажным колпачком, который снизу обвязывают прочной ниткой. Концы нитки выводят на верхнюю поверхность колпачка и приклеивают к ней с помощью круглой марки с реквизитом аптеки или аптекоуправления. Пробку можно закреплять также с помощью клеевой смолки разных составов. Заливку производят погружением горлышка склянки с пробкой в расплавленную смолу. При застывании масса .плотно прилипает к стеклу и надежно придерживает пробку.

 

Растворы твердых лекарственных  веществ    

 

Большинство твердых лекарственных  веществ являются кристаллическими веществами. Процесс растворения кристаллического вещества состоит из двух одновременно протекающих процессов: сольватации (в данном случае гидратации) частиц и разрушения кристаллической решетки.

На рис. 15G показан процесс растворения  натрия хлорида (кристаллическое ионное соединение) в воде (полярная жидкость). Ионы натрия хлорида взаимодействуют с дипольными молекулами воды: к положительному иону Na+ диполи обращены своими отрицательными полюсами, а к отрицательным ионам С1- - положительными. Постепенно диполи воды проникают между нонами Na+ и С1- в твердой фазе, отрывая их от кристалла.

Для эффективности растворения  важно, чтобы силы сцепления между  молекулами растворителя и частицами  растворяемого вещества были больше сил взаимного притяжения этих частиц между собой. Вода по сравнению с другими растворителями обладает огромной полярностью (самое высокое значение диэлектрической постоянной). Именно этим свойством обусловливаются высокая ионизирующая способность воды и ее разрушительное действие на кристаллические решетки многих полярных соединений.

При растворении веществ наблюдается  поглощение или выделение теплоты. Поглощение теплоты указывает на затрату энергии. Объясняется это  тем, что на перевод вещества из твердого состояния в жидкое, т. е. на разрушение кристаллической решетки, обязательно расходуется энергия. Например, ионы натрия и хло.ра до растворения натрия хлорида в воде фиксированы в узлах кристаллической решетки, обладая при этом только вращательными и колебательными движениями. После же растворения ионы получают возможность относительно свободно двигаться внутри раствора, для чего необходимо увеличение их кинетической энергии. Увеличение ее происходит за счет отнятия энергии у растворителя в форме тепла, в результате чего происходит охлаждение раствора. Чем прочнее кристаллическая решетка, тем значительнее охлаждение раствора.

Выделение тепла при растворении веществ  всегда указывает на активно протекающую  сольватацию, т. е. образование соединений между растворимым веществом  и растворителем.

Конечный тепловой эффект растворения (Q) нужно рассматривать как сумму двух слагаемых - положительного теплового эффекта сольватации (q) и отрицательного теплового эффекта разрушения кристаллической решетки (-с):

 

Q = q +(- с).

 

Знак теплового  эффекта растворения будет зависеть от того, какое слагаемое преобладает. Если кристаллическая решетка прочна, то слагаемое (-с) численно больше q; .в этом случае растворение вещества будет проходить с поглощением тепла. Наоборот, у веществ с непрочной кристаллической решеткой и сильно сольватируемых (гидратируе-мых) превалирует слагаемое q; при этом растворение будет проходить с выделением тепла. Часто положительный и отрицательный тепловые эффекты растворения оказываются одинаковыми или очень близкими друг к Другу; в таких случаях при растворении мы не замечаем охлаждения или разогревания раствора.

Тепловой  эффект растворения относят к 1 молю вещества, растворяемому в достаточно большом количестве растворителя. С  поглощением тепла растворяются KN03 [Q=-8,52 ккал/(г-моль)], Ki (-5,11), NaCl (-1,2), .NaBr (-0,19) и многие другие кристаллические вещества. С выделением тепла растворяются AgN03 [Q=+5,4 ккал/(г-моль) ], NaOH (+10,0) и некоторые другие вещества. При растворении 'Кристаллогидратов в воде наблюдается более низкий тепловой эффект, чем при растворении безводной соли. Например, теплота растворения безводно-то СаС12 равна +17,41 ккал/{г-моль), а СаС126Н20 составляет -4,31 ккал/(г-моль). Разница ( + 17,41) - (-4,31) =21,72 ккал представляет собой теплоту образования кристаллогидрата.