Курс лекций по дисциплине "Фармакология"

Конкурентный антагонизм развивается в том случае, когда лекарственные вещества  действуют на одни и те же клетки или их рецепторы, но в противоположном направлении (морфин и налорфин).

Косвенный (неконкурентный) антагонизм развивается в том случае, когда вещества вызывают противоположные эффекты, но действуют на различные органы или системы органов (снотворные и аналептики).

 

4. Явления,  возникающие  при повторном  введении лекарственных веществ 

При повторном  применении лекарственных средств  действие их может увеличиваться  или уменьшаться.

I. УСИЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.

1. Кумуляция.

           а) материальная;

           б) функциональная.

2. Сенсибилизация.

1. Кумуляция. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторных назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры  и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются  лишь его нейротропные эффекты.

2. Сенсибилизация. В основе ее лежит реакция образования комплекса антиген-антитело.

II. ОСЛАБЛЕНИЕ  ЭФФЕКТА.

     1. Привыкание

     2. Тахифилаксия

Снижение эффективности  вещества при их повторном применении привыкание (толерантность) наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано

- с уменьшением  всасывания вещества,

- увеличением  скорости его инактивации, 

- повышением  интенсивности выведения, 

- снижением  чувствительности к лекарствам  рецепторных образований.

Особым видом  привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, например, эфедрин при повторном применении с интервалом в 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при первой инъекции.

III. ЛЕКАРСТВЕННАЯ  ЗАВИСИМОСТЬ

     1. Психическая

     2. Физическая

К некоторым  веществам (обычно к нейротропным) при  повторном введении развивается  лекарственная зависимость. Она  проявляется непреодолимым стремлением  к приему вещества, обычно с целью повышения настроения,  улучшение самочувствия, устранение неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явление лишения.

 

Лекция 3

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ  В ОБЛАСТИ ОКОНЧАНИЙ

ЭФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ

 

Вегетативная нервная  система, являясь составной частью нервной системы, регулирует деятельность внутренних органов. Она состоит из двух отделов: симпатического и парасимпатического. Оба отдела вегетативной нервной системы имеют центры в спинном и головном мозге. Вегетативная нервная система отличается от соматической нервной системы строением эфферентной части. Если эфферентные нервы соматической нервной системы, соединяющиеся со скелетными мышцами, не прерываются, то эфферентный путь вегетативной нервной системы прерывается в нервных узлах, называемых ганглиями.

Ацетилхолин, выделившийся из окончаний преганглионарных нервов, возбуждает многие нервные клетки. Преганглионарные нервы парасимпатической и симпатической нервной системы выделяют из своих окончаний ацетилхолин. Из окончаний постганглионарных нервов парасимпатической нервной системы также выделяется ацетилхолин. Вследствие этого парасимпатическую нервную систему назвали холинергической.

Парасимпатическая система  тормозит работающие органы: частота  и сила сердечных сокращений уменьшаются, зрачки и бронхи суживаются, обмен  энергии ослабляется. Но усиливается пищеварение, работа кишечника и мочевого пузыря.

Холинорецепторы внутренних органов, потовых желез, круговой и  ресничной мышцы глаза реагируют  возбуждением на мускарин, отсюда и  их название М-холинорецепторы.

Холинорецепторы скелетных  мышц, вегетативных ганглиев, мозгового слоя надпочечника, дуги аорты и каротидного синуса не реагируют на мускарин, но реагируют на никотин, поэтому их назвали Н-холинорепторами. 

Быстрое удаление ацетилхолина с холинорецептора производит специфический  фермент ацетилхолинэстераза, располагающаяся на мембране рядом с холинорецептором.

 

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (пилокарпина  гидрохлорид, ацеклидин)

Холиномиметические средства применяют в глазной практике для сужения зрачка и связанного с ним понижения внутриглазного давления.

При возбуждении МХР  круговой мышцы глаза усиливаются  парасимпатические влияния на мышцу, мышца сокращается, зрачок суживается (миоз). Происходит уменьшение толщины  радужной оболочки, открываются в  ее основании фонтановы пространства, через которые оттекает жидкость из передней камеры глаза в шлеммов канал, а из него - в вены. Таким образом, уменьшается давление внутриглазной жидкости в передней камере глаза, что используется при глаукоме - заболевании глаза с повышенным внутриглазным давлением, развивающимся вследствие затрудненного оттока жидкости из передней камеры глаза.

Кроме этого, возбуждаются МХР цилиарной мышцы, она сокращается, расслабляется циннова связка, хрусталик  становится более выпуклым (спазм  аккомодации). Такие эффекты вызывает пилокарпин.

Для резорбтивных целей  применяется ацеклидин: при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, при постоянных запорах. Иногда для прекращения приступов тахикардии.

При передозировке М-холиномиметиков  или отравлении ими наблюдаются  во всех органах симптомы резкого возбуждения парасимпатической системы: сужение зрачков, слюнотечение, понос, брадикардия, снижение артериального давления, спазм бронхов. Функциональными антагонистами М-холиномиметиков являются М-холиноблокаторы (атропин). В этих случаях вводят немедленно под кожу, в мышцу или в вену 1 мл 0,1% раствора атропина.

 

АНТИХОЛИНЭСРЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА (прозерин, галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, армин)

Антихолинэстеразные средства, блокируя фермент ацетилхолинэстеразу, приводит к накоплению ацетилхолина и благодаря этому усиливают  действие последнего на М- и Н-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства имеют более широкий спектр действия, чем прямые М-холиномиметики. Вследствие этого они вызывают усиление нервной передачи в ганглиях вегетативной нервной системы и ЦНС. Они также стимулируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

Армин суживает зрачок и применяется при глаукоме.

Менее токсичные галантамин, физостигмин и прозерин применяют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении (мышечная слабость) и полиомиелите, при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего механизма действия.

При передозировке или  отравлении развиваются следующие  явления: подергивание мышц, понос, частое мочеиспускание, тошнота, слюноотделение, сужение зрачков. Для лечения вводят атропин или реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин). При их применении восстанавливается процесс гидролиза ацетилхолина.

 

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, гоматропина  гидробромид, метацин, гастроцепин)

Блокаторами М-холинорецепторов называют средства, уменьшающие взаимодействие ацетилхолина с МХР.

Ослабляя влияние парасимпатической  системы на органы, они косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы: усиливают работу сердца - применяют при брадикардии, блокаде проведения импульса; расслабляют мочевой пузырь, гладкую мускулатуру кишечника, желчных протоков - применяют при спазмах гладкой мускулатуры; уменьшают потливость, секрецию желез - применяют при гиперсоливации; расширяют бронхи - применяют при бронхоспазме; расширяют зрачок (мидриаз) - применяют для исследования глазного дна; вызывают паралич аккомодации - применяют при подборе очков.

При передозировке может  быть тахикардия, расширение зрачка, сухость  во рту, повышение температуры, галлюцинация, психозы. Для ослабления эффекта  назначают антихолинэстеразные средства (прозерин).

 

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ  НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Химическая передача возбуждения в ганглиях совершается с помощью медиатора ацетилхолина, выделяемого окончаниями преганглионарных нейронов. Нейроны ганглия возбуждаются также никотином, поэтому их медиаторный рецептор получил название Н-холинорецептор. Помимо ганглиев Н-холинорецепторы имеются в нейронах различных образованиях мозга, в каротидном клубочке, мозговом слое надпочечника и скелетных мышцах.

НХР возбуждаются ацетилхолином, никотином, лобелином. Лобелин и цитизин возбуждают НХР каротидного клубочка, это приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра.

Никотин оказывает двухфазное действие: вначале возбуждает, а затем парализует рецепторы.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ  ВЕГЕТАТИВНЫЕ ГАНГЛИИ (пахикарпин, пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин)

Ганглиоблокаторами называют препараты, способные тормозить или полностью прекращать передачу возбуждения в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы. Они тормозят НХР мозгового слоя надпочечников, уменьшая выработку адреналина. Ганглиоблокаторы тормозят НХР каротидных клубочков, уменьшая их стимулирующее влияние на дыхательный центр.

Под воздействием ганглиоблокаторов  происходит расширение сосудов, приводящее к понижению артериального давления, что связано с уменьшением  поступления сосудосуживающих импульсов из сосудодвигательных центров к артериальным сосудам через ганглии симпатической системы. Уменьшение выработки адреналина и других сосудосуживающих средств является дополнительным механизмом снижения артериального давления. При приеме ганглиоблокаторов больные должны лежать. При быстром переходе их в вертикальное положение наступает ортостатический коллапс, который вызван резким снижением артериального давления и отсутствием возможности передачи регулирующего влияния центральной нервной системы через ганглии на исполнительные органы аппарата кровообращения - сердце, сосуды. Применяются для снижения артериального давления, для купирования гипертонического криза. Для управляемой гипотонии (кратковременного снижения нормального давления во время операций) применяют препараты короткого действия, например, гигроний.

Ганглиоблокаторы, тормозя  проведение импульсов в ганглиях парасимпатической системы, вызывают уменьшение секреции пищеварительных  желез, расслабление спазмов гладких  мышц, желчных протоков, кишечника, мочеточников. Вследствие этого они применяются при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Противопоказанием к применению ганглиоблокаторов является глаукома, так как данные препараты способствуют расширению зрачка.

Пахикарпин обладает способностью стимулировать сокращения матки, что необходимо учитывать при назначении препаратов беременным.

 

МИОРЕЛАКСАНТЫ

Миорелаксанты снижают  тонус мышц благодаря блокаде  НХР на постсинаптической мембране скелетных мышц и блокаде вследствие этого передачи возбуждения с двигательных нервов на мышцы. Наиболее чувствительны к ним мышцы шеи, глотки, пищевода, затем конечностей и, в последнюю очередь, мышцы диафрагмы и межреберные мышцы, что может привести к остановке дыхания. Поэтому на всякий случай при применении миорелаксантов необходимо наличие аппарата искусственного дыхания.

Применяют для проведения хирургических операций для расслабления мускулатуры, для введения гастроскопов, бронхоскопов, при судорогах, не купирующихся препаратами других групп.

По механизму действия делятся на две группы:

1. Антидеполяризующие мышечные релаксанты (тубокурарин, диплацин, ардуан).

2. Деполяризующие мышечные релаксанты (дитилин).

Можно выделить также  препараты со смешанным механизмом действия.