Причины фармацевтической
неэквивалентности
Существует ряд причин
фармацевтической неэквивалентности,
в том числе:
1.Различия в физико–химических свойствах,
качестве субстанций и наполнителей твердых
лекарственных форм
2.Различная степень дисперсности, полиморфизм
химических составляющих и т.п.
3.Различные гранулометрические свойства
(уменьшение размеров частиц ряда лекарств
сильно изменяют растворимость, резорбцию
и потенциальный фармакологический эффект)
4.Характер вспомогательных веществ –
наполнителей (их количество и способ
включения в лекарственную форму способны
оказывать влияние на всасываемость, скорость
развития эффекта и т.д.)
5.Трудности воспроизведения ряда технологических
операций производства (нарушения увлажнения
раствором клеющего вещества, грануляции
или прессования при изготовлении таблеток).
6.Различия в упаковочных материалах, приводящих
к нарушению времени распадаемости, прочности
и скорости растворения таблеток на этапах
хранения.
Гарантией эффективности генериков
следует считать производство лекарств
постандартам GMP (Good Manufacturing Practice, надлежащей
производственной практики), проведение
исследований всех видов эквивалентности
в соответствии с требованиями:
GLP (Good Laboratory Practice, надлежащей лабораторной
практики),
GCP (Good Clinical Practice, надлежащей клинической
практики),
GSP (Good Statistical Practice, надлежащей статистической
практики).
Как исследуется
биоэквивалентность
Стандартное исследование биоэквивалентности
проводится по схеме открытого рандомизированного
сравнительного перекрестного исследования
и имеет следующие характеристики 18-30 здоровых
добровольцев – участников исследования
По 7 – 10 и более проб крови после введения
исследуемого генерика и препарата сравнения
(не менее 2 проб на «фазе возрастания»
и не менее 5 проб на «фазе снижения» фармакокинетической
кривой)
Интервал между приемом сравниваемых
препаратов 6 х Т50 (период полуэлиминации)
Длительность проведения фармакокинетического
исследования 4 х Т50 (период полуэлиминации)
Основными параметрами, которые оцениваются
и сравниваются при исследовании
биоэквивалентности являются: Сmax –
максимальная концентрация исследуемого
препарата
Cmin - минимальная концентрация исследуемого
препарата
Тmax – время достижения Сmax
Т50 - период полувыведения лекарства
AUC (Area Under the Curve) – площадь под кривой
«концентрация лекарства– время»
Препарат–генерик считается биоэквивалентным
оригинальному препарату, если по результатам
фармакокинетического исследования параметры
фармакокинетических кривых (AUC) различаются
не более, чем на 20% (находятся в пределах
доверительного интервала 80 – 120%)
В Санкт-Петербургском государственном
медицинском университете проводятся
исследования биоэквивалентности воспроизведенных
российскими фармкомпаниями препаратов
на базе специализированного Научно-практического
центра (директор Т.Е.Артеева) и терапевтического
отделения (руководитель профессор В.И.Трофимов)
ранних фаз клинических исследований.
Терапевтическая
эквивалентность
В соответствии со статьей 4
№61-ФЗ «исследование
терапевтической эквивалентности
лекарственных препаратов - вид клинического
исследования лекарственных препаратов,
проведение которого осуществляется для
выявления одинаковых свойств лекарственных
препаратов определенной лекарственной
формы, а также наличия одинаковых показателей
безопасности и эффективности лекарственных
препаратов, одинаковых клинических эффектов
при их применении».
В документах Европейского союза указывается,
что «лекарственный препарат терапевтически
эквивалентен другому препарату, если
он содержит ту же активную субстанцию
или лекарственное вещество и, по результатам
клинических исследований, обладает такой
же эффективностью и безопасностью, как
и препарат сравнения, чья эффективность
и безопасность установлены».
В соответствии с положениями «Оранжевой
книги» FDA «терапевтически эквивалентными
лекарственные препараты могут считаться
только в том случае, если они фармацевтически
эквивалентны и можно ожидать, что они
будут иметь одинаковый клинический эффект
и одинаковый профиль безопасности при
введении пациентам в соответствии с указаниями
в инструкции».
Таким образом, терапевтически эквивалентные
лекарственные препараты должны иметь
доказанную эффективность и безопасность
в клинической практике, иметь сходные
инструкции по применению, производиться
в условиях GMP. Предполагается, что препараты
должны также быть фармацевтически эквивалентными
и биоэквивалентными, хотя сравнимые показатели
эффективности и безопасности могут быть
достигнуты и при несоблюдении этих условий.
Статья 38 №61-ФЗ «Клинические исследования
лекарственных препаратов для медицинского
применения» в части 2 указывает, что «в
отношении воспроизведенных лекарственных
препаратов для медицинского применения
проводятся исследования биоэквивалентности
и (или) терапевтической эквивалентности
в порядке, установленном уполномоченным
федеральным органом исполнительной власти». Оценка терапевтической
эквивалентности, таким образом, является частным
видом сравнительного клинического исследования
терапевтической эффективности генерика
и оригинального препарата с использованием
корректного дизайна и четкой регистрацией
тех или иных «конечных критериев», объективно
характеризующих эффективность и безопасность
сравниваемых препаратов.
Проблема
взаимозаменяемости лекарственных
препаратов
В соответствии с правилами
FDA оригинальные
лекарства и эквивалентные им воспроизведенные
лекарства указаны в специальном издании
FDA «Зарегистрированные лекарственные
товары с оценкой их терапевтической эквивалентности
(«Оранжевая книга»)»
Как указано в данном документе, у лекарств,
признанных терапевтически эквивалентными,
следует ожидать эквивалентного клинического
эффекта независимо от того, является
ли он оригинальным или воспроизведенным
продуктом.
FDA считает, что около 20% всех брендированных
и генерических многоисточниковых ЛС
не являются биоэквивалентными, а значит
не могут быть взаимозаменяемыми, при
этом выявляется, что препараты отличались
по содержанию активного вещества, хуже
проходили тест растворения, отличались
превышением (до 10 раз) посторонних примесей.
Алгоритм
оценки взаимозаменяемости
Примерный алгоритм оценки взаимозаменяемости
Имеющиеся наблюдения указывают
на то, что недопустимо автоматически
переносить данные по эффективности
и безопасности инновационного препарата
на генерики. Основой для терапевтической
взаимозаменяемости и фармакоэкономической
обоснованности этой замены должны быть
производство генерика по требованиям
GMP, фармакокинетическая и терапевтическая
эквивалентность.
Целесообразно, чтобы генерики, помимо
изучения сравнительной фармакокинетики,
проходили клинические исследования IY
фазы Необходима разработка унифицированного
алгоритма таких клинических исследований
и критериев их статистической достоверности.
Существенную положительную роль может
сыграть создание системы регистрации
и государственной инспекции клинических
исследований с привлечением высококвалифицированных
специалистов и создание доступной для
врачебного сообщества базы – реестра
групп генериков.
В этот реестр целесообразно включать
воспроизведенные препараты, для которых:
имеются данные о фармакокинетической
и терапевтической эквивалентности
существуют только данные по сравнительной
фармакокинетике (биоэквивалентности).
Очевидно, что в перечне ДЛО должны быть
препараты с доказанной фармакокинетической
и терапевтической эквивалентностью с
инновационными препаратами
Таким образом,
1.Отечественный и международный опыт
свидетельствует о том, что применение
воспроизведенных лекарственных препаратов
является важнейшей составляющей современной
фармакотерапии;
2.Применение высококачественных генериков
имеет экономические преимущества, повышает
доступность эффективных лекарственных
препаратов, позволяет более рационально
использовать бюджет здравоохранения.