Курс лекций по фармокологии

Антимикробные химиопрепараты (АМП)

Общая фармакология антимикробных  средств:

Антимикробные химиопрепараты (АМП) - лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших).

Избирательное действие                                                                                                                                   Избирательное действие – активность только в отношении возбудителей инфекции, при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, и действие не на все, а на определенные роды и виды микроорганизмов и паразитов.                                                                                                                  Следует отличать АМП от антисептиков, которые действуют на микроорганизмы неизбирательно и применяются для уничтожения микрофлоры на поверхности живых тканей, так как из-за токсичности их нельзя применять системно (перорально, парентерально).                                     Особенности АМП:                                                                                                                                                     1.Мишень (рецептор) АМП находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма или паразита.                                                                                                                                                                                 2.При выделении возбудителя инфекции можно in vitro определить его чувствительность к препаратам и подобрать наиболее активный из них;                                                                                                        3.Активность АМП не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности);                                                             4.Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, даже разделенных временем и пространством.

Принципы применения АМП                                                                                                                                       1.Точная постановка диагноза;                                                                                                                  2.Обоснованность назначения АМП;                                                                                                                       3.Выбор оптимального АМП:                                                                                                                                                 -специфичность действия в отношении предполагаемого (или установленного) возбудителя                            -монотерапия, либо адекватная комбинация АМП: если предполагается (или установлено) несколько возбудителей, то следует назначать либо монотерапию препаратом, спектру активности которого они соответствуют, либо адекватную комбинацию препаратов; комбинации назначаются также в тех случаях, когда необходимо достичь синергидного эффекта в отношении природно устойчивых к большинству антибиотиков микроорганизмов (P.aeruginosa, Enterococcus spp.) или если монотерапия ведет к быстрому развитию резистентности возбудителя (туберкулёз); -тип антимикробного действия препарата (при тяжелых инфекциях предпочтительны химиопрепараты, обладающие цидным действием);                                                                                                       -особенности фармакокинетики (проникновение в очаг инфекции и создание в нем терапевтических концентраций; при инфекциях, вызываемых внутриклеточными возбудителями - способность проникать в клетки макроорганизма);                                                                                                            -прогнозирование возможных нежелательных реакций;                                                                                                             -учет особенностей пациента (возраст, масса тела, аллергологический и фармакологический анамнез, функция почек и печени, беременность, кормление грудью, прием других ЛС).                      4.Выбор рационального режима дозирования (разовая доза, кратность введения, путь введения); 5.Планирование сроков и методов оценки эффективности терапии.

Особенности фармакокинетики АМП

При выборе препарата важно  учитывать способность ЛС проникать  в очаг инфекции и создавать в  нем концентрации, достаточные для  «цидного» или «статического» действия.                                                   in vitro ≠ in vivo, при назначении АМП необходимо учитывать не только антимикробный спектр, указанный в инструкции, но и данные по клинической эффективности и антибиотикорезистентности в данном регионе.                                                                                                       Период полувыведения – определяет кратность введения АМП, изменяется при почечной и/или печеночной недостаточности.                                                                                                                       Определение клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта:                                                                           1,228 * [140 – возраст] * вес тела (кг) * 0,85 (для женщин)/креатинин плазмы (мкмоль/л)

Особенности фармакодинамики АМП

Фармакодинамической характеристикой  антибиотика является антимикробный  спектр и степень его активности в отношении того или иного  вида микроорганизмов.                                             Количественное выражение активности АМП – его минимальная подавляющая концентрация (МПК). Чем меньше МПК, тем более активен препарат.                                                                                                            По антимикробной активности АМП делят на 2 группы:                                                                                                 1. с концентрационнозависимой (дозозависимой) антимикробной активностью: степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде. Цель режима дозирования – достижение максимально переносимой концентрации препарата.                                                  2. с времязависимой антимикробной активностью: цель режима дозирования – длительное (40-60% временного интервала между дозами) поддержание в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации препарата на относительно невысоком уровне (в 3-4 раза выше МПК). Наиболее важным условием является соблюдение кратности введения препарата. Причем, при повышении концентрации препарата эффективность терапии не возрастает.

При отсутствии эффекта от проводимой АМТ:

Необходимо оценить                                                                                                                                                                    -Правильно ли поставлен диагноз инфекционного заболевания?                                                                                 - Правильно ли выбран антимикробный препарат (или комбинация препаратов)?                                                   -Не ослабляется ли эффект антимикробного препарата другими назначенными ЛС? (наличие лекарственных взаимодействий)                                                                                                                                                         -Не присоединилась ли суперинфекция?                                                                                                                              -Не сформировался ли абсцесс?                                                                                                                                                -Нет ли инородного тела?                                                                                                                                                               -Не вызвана ли лихорадка лекарственным препаратом (лекарственная лихорадка)?

Замена одного антимикробного препарата  другим оправдана в следующих  ситуациях:                                         -при неэффективности препарата (если исключены другие возможные факторы неэффективности терапии);                                                                                                                                                                                             -при развитии угрожающих здоровью или жизни пациента нежелательных реакций, которые вызваны антимикробным препаратом;                                                                                                                                    -при применении препаратов с кумулятивной токсичностью, для которых установлены лимитированные сроки длительности назначения.

Проблемы  АМТ в России:                                                                                                                             Необоснованность назначения АБ;                                                                                                         Нерациональная тактика АБТ (необоснованный выбор и применение нерациональных комбинаций АМП);                                                                                                                                                Самолечение (широкая доступность АМП);                                                                                                  Чрезмерное использование АБ в популяции (медицина, ветеринария, сельское хозяйство, средства гигиены);                                                                                                                                                   Проблемы этиологической диагностики инфекций.                                                                                                           => Рост антибиотикорезистентности

Классификация антибактериальных препаратов                                                                                                         β-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ:                                                                                                                                                -Пенициллины                                                                                                                                                                                 -Цефалоспорины                                                                                                                                                                            -Карбапенемы                                                                                                                                                                                  -Монобактамы                                                                                                                                                                                 -Аминогликозиды                                                                                                                                Хинолоны/фторхинолоны                                                                                                                                                                       Тетрациклины                                                                                                                                                Глицилциклины                                                                                                                                                        Линкозамиды                                                                                                                                                        Макролиды                                                                                                                                                                  Кетолиды                                                                                                                                                                 Гликопептиды                                                                                                                                                         Оксазолидиноны                                                                                                                                                         Циклические липопептиды                                                                                                                             Полимиксины                                                                                                                                                 Сульфаниламиды и ко-тримоксазол                                                                                                               Производные нитроимидазола                                                                                                                           Нитрофураны                                                                                                                                                        Рифамицины                                                                                                                                                             Фузидиевая кислота                                                                                                                                               Фосфомицин                                                                                                                                                               Хлорамфеникол

Антимикробная терапия                                                                                                                                   Этиотропная терапия – целенаправленное применение АМП против установленного возбудителя заболевания;                                                                                                                                                      Эмпирическая терапия – применение АМП с учетом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и их наиболее вероятной чувствительности к нему.                                                                    Пневмонии – группа различных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации.                                                                                                               Внебольничная пневмония                                                                                                                            Нозокомиальная пневмония                                                                                                                         Аспирационная пневмония                                                                                                                                        Пневмония у лиц, с тяжелыми нарушениями иммунитета 

Характеристика отдельных  групп антибиотиков:

β-ЛАКТАМНЫЕ  АНТИБИОТИКИ

Пенициллины                                                                                                                                                  Цефалоспорины                                                                                                                                             Карбапенемы                                                                                                                                                    Монобактамы

Общие свойства:                                                                                                                                                                Мишень действия – ПСБ (пенициллиносвязывающий белок-ферменты микроорганизмов транспептидазы и карбоксипептидазы);                                                                                                 Бактерицидное действие;                                                                                                                          Времязависимый тип антимикробной активности (необходимо соблюдать кратность введения);     Низкая токсичность (кроме антисинегнойных);                                                                                              Выведение в основном почками (кроме цефтриаксона, цефоперазона);                                               Широкий терапевтический диапазон;                                                                                                                     Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами;                                                                                                                                                  Длительность курса неограниченна с учетом эффективности и хорошей переносимости;                      Хорошо распределяются в органах;                                                                                                                       Синергизм с аминогликозидами и фторхинолонами;                                                                                                   Могут разрушаться β-лактамазами, ингибиторы β-лактамаз необратимо подавляют активность этих ферментов.

Механизмы резистентности микроорганизмов к β-лактамным  антибиотикам:

1.Ферментативная инактивация β-лактамазами (искл. Streptococcus spp.) – гидролиз одной из связей β-лактамного кольца. Описано более 200 ферментов, различающихся по субстратному профилю (способность к гидролизу тех или иных β-лактамов), локализации кодирующих генов (плазмидная или хромосомная) и по чувствительности к ингибиторам, выделяют 4 класса (А,В,С,Д):                                                                                                                                                                                              - К наиболее распространенным ферментам относятся стафилококковые β-лактамазы –пенициллиназы (встречаются у 60-80% штаммов) и β-лактамазы широкого спектра грамотрицательных бактерий (среди штаммов E.coli встречаются в 30-40% случаев) – эффективны цефалоспорины II-IV поколений, ингибиторозащищенные пенициллины, карбапенемы.                                   -Плазмидные β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) грамотрицательных бактерий способны разрушать цефалоспорины III-IV поколений                                                                                                                    -Хромосомные β-лактамазы класса В, разрушающие карбапенемы (карбапенемазы,металло-β-лактамазы), распространены среди редких видов микроорганизмов, например, S.maltophilia.

2.Модификация мишени действия (ПСБ2а).                                                                                                                     -Устойчивость стафилококков обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ2а, маркером является устойчивость к метициллину или к оксациллину (MRSA).                                           -Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ, чужеродной ДНК, устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам I-II поколений.

3.Снижение проницаемости внешних структур грамотрицательных бактерий;                                                   - В результате мутаций возможна полная или частичная утрата поринов, приводящая к выраженному в различной степени снижению чувствительности к β-лактамам..

4.Активное выведение β-лактамов из микробной клетки;                                                                         P.aeruginosa – наличие транспортных систем, осуществляющих активное выведение карбапенемов.

ГРУППА ПЕНИЦИЛЛИНОВ +==++