НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА
Противовоспалительные
лекарственные средства
Воспаление – комплексный, местный и общий
патологический процесс, возникающий
в ответ на повреждение (alteratio) клеточных
структур организма или действие патогенного
раздражителя и проявляющийся в реакциях,
направленных на устранение продуктов
повреждения, а если возможно, то и агентов
(раздражителей), а также приводящий к
максимальному для данных условий восстановлению
(proliferatio и др.) в зоне повреждения. История:
Внешние признаки воспаления определил
древнеримский писатель Авл Корнелий
Цельс:
rubor ("краснота", покраснение, эритема),
tumor ("опухоль", в данном случае припухлость,
т.е. отёк),
calor ("жар", гипертермия - повышение
местной температуры),
dolor ("боль").
Дополнил Клавдий Гален (130—200 гг. н. э.),
добавив functio laesa (нарушение функции).
Стадии и формы
воспаления:
острое — длительностью до 2 недель,
подострое — от 1 месяца до года
хроническое — длящееся пожизненно с
момента ремиссии и обострения.
Любое воспаление в своём
развитии проходит обязательно через 3 стадии,
выраженные в той или иной степени:
альтерация — повреждение клеток и тканей,
экссудация — выход жидкости и клеток
крови из сосудов в ткани
пролиферация (или продуктивная стадия)
— размножение клеток и разрастание ткани,
в результате чего и происходит восстановление
целостности ткани
Противовоспалительные препараты – группа
лекарственных средств, применяемых для
лечения заболеваний, характеризующихся
воспалительным процессом. В зависимости
от химического строения и особенностей
механизма действия противовоспалительные
средства разделяют на следующие группы:
Стероидные противовоспалительные препараты;
Нестероидные противовоспалительные
средства (НПВС);
Базисные, медленно действующие противовоспалительные
средства.
Классификация НПВС 1)По выраженности
противовоспалительной активности:
выраженный противовоспалительный эффект
слабый противовоспалительный эффект
= "ненаркотические анальгетики"
или "анальгетики-антипиретики"
2)По химической структуре.
НПВС с выраженной противовоспалительной
активностью:
НПВС со слабой противовоспалительной
активностью:
Фармакокинетика
Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном
тракте.
Высокая степень связывания с альбуминами
плазмы: способны вытеснять некоторые
другие ЛС, а у новорожденных – билирубин,
что может привести к развитию билирубиновой
энцефалопатии. Наиболее опасны в этом
отношении салицилаты и фенилбутазон.
Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную
жидкость суставов.
Метаболизируются НПВС в печени, выделяются
через почки. Некоторые НПВС (индометацин,
ибупрофен, напроксен) элиминируются из
организма на 10-20% в неизмененном виде,
в связи с чем состояние выделительной
функции почек может существенно изменять
их концентрацию в крови и влиять на клинический
эффект.
Скорость выведения препарата зависит
от дозы и рН мочи. В связи с тем, что многие
препараты этой группы – слабые органические
кислоты, они быстрее выводятся при щелочной
реакции мочи, чем при кислой.
Фармакодинамика Механизм действия
Главным и общим элементом механизма действия
НПВС является угнетение синтеза простагландинов
(ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования
фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы).
Метаболизм
Арахидоновой кислоты
Простагландины
(ПГ)
являются медиаторами воспалительной
реакции: вызывают локальное расширение
сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов
и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
сенсибилизируют рецепторы к медиаторам
боли (гистамину, брадикинину) и механическим
воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
повышают чувствительность гипоталамических
центров терморегуляции к действию эндогенных
пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся
в организме под влиянием микробов, вирусов,
токсинов (главным образом – ПГ-Е2).
В последние годы было установлено, что
существуют, как минимум, два изофермента
циклооксигеназы, которые ингибируются
НПВС: ЦОГ-1 (конституционная):
структурный знзим, постоянно присутствующий
в клетках различных органов и регулирующий
продукцию ПГ, участвующих в обеспечении
нормальной функциональной активности
клеток (гастропротекция, агрегация тромбоцитов,
состояние почечного кровотока, тонус
матки, сперматогенез и т.д.). ЦОГ-2 (индуцированная):
в норме присутствует в тканях в крайне
низкой концентрации. Но на фоне воспаления
ее уровень резко возрастает.
Классификация НПВС по
селективности в отношении различных
форм циклооксигеназы (Drugs Therapy Perspectives,
2000)
Предполагается, что противовоспалительное
действие НПВС обусловлено ингибированием
ЦОГ-2, а их нежелательные реакции (ульцерогенное
, развитие геморрагического синдрома,
бронхоспазма и др) – ингибированием ЦОГ-1.
Соотношение активности НПВС
в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет
судить об их потенциальной токсичности.
Чем меньше эта величина, тем более
селективен препарат в отношении ЦОГ-2
и, тем самым, менее токсичен. Например,
для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака
– 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33,
индометацина – 107.
Другие механизмы
действия НПВС
НПВС проникают в фосфолипидный бислой
мембран иммунокомпетентных клеток и
предотвращают клеточную активацию на
ранних стадиях воспаления.
НПВС увеличивают содержание внутриклеточного
Са в Т-лимфоцитах, способствующего их
пролиферации и синтезу ИЛ-2.
НПВС ингибируют активацию нейтрофилов,
воздействуя на G-белок (нарушается высвобождение
из них медиаторов воспаления).
Анальгезирующий эффект в определенной
степени связан с нарушением проведения
болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).
Противовоспалительное действие может
быть связано:
с торможением перекисного окисления
липидов, стабилизацией мембран лизосом
(оба этих механизма предупреждают повреждение
клеточных структур).
с уменьшением образования АТФ (снижается
энергообеспечение воспалительной реакции)
с торможением продукции ревматоидного
фактора у больных ревматоидным артритом
Фармакодинамические
эффекты НПВС:
Противовоспалительный
Анальгезирующий
Жаропонижающий
Антиагрегационный эффект
Продление беремености
Закрытие боталлова протока
Иммуносупрессивный эффект
Десенсибилизирующий эффект
Противовоспалительный
эффект
Эффект возникает через несколько дней.
Возможно 14 дней и более.
НПВС подавляют преимущественно фазу
экссудации.
Наиболее мощные препараты
– индометацин, диклофенак, фенилбутазон
– действуют также на фазу пролиферации
(уменьшая синтез коллагена и связанное
с этим склерозирование тканей), но слабее,
чем на экссудативную фазу.
На фазу альтерации НПВС практически не
влияют.
По противовоспалительной
активности все НПВС уступают глюкокортикоидам,
которые, ингибируя фермент фосфолипазу
А2, тормозят метаболизм фосфолипидов
и нарушают образование как простагландинов,
так и лейкотриенов, также являющихся
важнейшими медиаторами воспаления.
Анальгезирующий
эффект
Проявляется при болях слабой и средней
интенсивности, которые локализуются
в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных
стволах, а также при головной или зубной
боли.
При сильных висцеральных болях большинство
НПВС менее эффективны и уступают по силе
анальгезирующего действия препаратам
группы морфина (наркотическим анальгетикам).
В ряде контролируемых исследований показана
достаточно высокая анальгетическая активность
диклофенака, кеторолака, кетопрофена,
метамизола при коликах и послеоперационных
болях. Эффективность НПВС при почечной
колике, возникающей у больных мочекаменной
болезнью, во многом связана с торможением
продукции ПГ-E2 в почках, снижением почечного
кровотока и образования мочи. Это ведет
к уменьшению давления в почечных лоханках
и мочеточниках выше места обструкции
и обеспечивает длительный анальгезирующий
эффект.
Преимущество НПВС перед наркотическими
анальгетиками: они не угнетают дыхательный
центр, не вызывают эйфорию и лекарственную
зависимость, а при коликах имеет значение
еще и то, что они не обладают спазмогенным
действием.
Типы боли и причины её развития
Соматическая боль развивается при поражении
мягких тканей, костей, зубов, суставов,
растяжение связок и сухожилий.
Нейропатическая боль возникает как результат
повреждения (сдавления) нервных структур.
Висцеральная боль результат поражения
и перерастяжения полых и паренхиматозных
органов.
НПВП наиболее эффективны
при соматических и нейропатических
болях, тогда как при висцеральном типе
обезболивание достигается только применением
наркотических анальгетиков. По анальгезирующему
действию средних доз НПВП могут быть
расположены в следующей последовательности: