D
Операции с материалами
после мойки
18 В асептическом производстве
необходимо достаточно часто
проводить микробиологический контроль
с использованием методов седиментации
на чашки, отбора проб в объеме
воздуха и с поверхностей (например,
смывы и контактные пластины).
Методы отбора проб, используемые
в эксплуатируемом состоянии,
не должны вносить помех в
защиту зоны. Результаты контроля
следует учитывать при рассмотрении
документации на серию готовой
продукции и выдаче разрешения
на ее выпуск. После выполнения
критических операций следует
проводить микробиологический контроль
поверхностей и персонала.
Следует также проводить
дополнительный микробиологический контроль
вне технологического процесса, например,
после аттестации (испытаний) оборудования,
выполнения очистки и дезинфекции.
19 Рекомендуемые предельные
значения допустимого микробного
загрязнения чистых зон в эксплуатируемом
состоянии приведены в таблице.
Зона
Рекомендуемые предельные значения
микробного загрязнения а)
В воздухе, КОЕ /м3
Седиментация на чашку
диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч b)
Контактные пластины диаметром
55 мм, КОЕ/пластина
Отпечаток перчатки (5 пальцев),
КОЕ/перчатка
А
<1
<1
<1
<1
В
10
5
5
5
С
100
50
25
-
D
200
100
50
-
а) Указаны средние значения,
b) Допускается экспонирование
отдельных седиментационных пластин менее
4 ч.
20 В зависимости от результатов
проводимого контроля следует
установить предельные значения
для предупреждения и действия
для показателей загрязнения
частицами и микроорганизмами, а
также предусмотреть в инструкциях
или методиках порядок выполнения
корректирующих действий в случае
превышения этих предельных значений.
Изолирующая технология
21 Применение Изолирующей
технологии сводит к минимуму
влияние человека на технологические
зоны. В асептическом производстве
это позволяет значительно снизить
риск микробного загрязнения
продукции из окружающей среды.
В изоляторах и передаточных
устройствах всех типов должны выполняться
установленные требования к качеству
воздуха. При этом следует учитывать,
в какой степени возможны утечки
(повреждения), вызванные особенностями
конструкции или материалов изолятора.
Передаточные устройства могут быть
разными: от конструкций с одинарной
или двойной дверью до полностью
герметизированных систем, предусматривающих
проведение стерилизации.
22 Процесс передачи материалов
внутрь и наружу изолятора
является одним из наиболее
сильных потенциальных источников
загрязнений. Изолятор предназначен
для проведения операций, представляющих
высокий риск для качества
продукции. В то же время
допускается организация рабочих
зон внутри изолятора без однонаправленного
(ламинарного) потока воздуха.
23 Требования к чистоте
воздуха в среде, окружающей
изолятор, зависят от конструкции
изолятора и его назначения, Эту
среду следует контролировать, и
для асептического производства
она должна соответствовать, по
крайней мере, зоне D.
24 Изоляторы могут быть
введены в эксплуатацию только
после завершения аттестации (испытаний),
которая должна учитывать все
критические факторы изолирующей
технологии, например такие, как
качество воздуха внутри и
снаружи изолятора, порядок обработки
изолятора, технологию передачи
и целостность изолятора.
25 Следует установить порядок
текущего контроля, включающий в
себя достаточно частое проведение
испытаний на наличие утечек
в изоляторе и системе "перчатки
- рукава".
Технология "выдувание - наполнение
- герметизация"
26 Устройство "выдувание
- наполнение - герметизация" - представляет
собой устройство специальной
конструкции, в котором в течение
одного непрерывного технологического
цикла из термопластичного гранулята
формируются упаковки, которые наполняются
продуктом и герметизируются. Все эти
операции проводятся в пределах одного
автоматического комплекса. Устройство
"выдувание - наполнение - герметизация",
используемое в асептическом производстве
и имеющее зону А с эффективным потоком
воздуха, может быть установлено, по крайней
мере, в зоне С при условии использования
персоналом одежды, применяемой в зонах
А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии
должна соответствовать установленным
требованиям по частицам и микроорганизмам,
а в эксплуатируемом состоянии - только
по микроорганизмам, Устройство "выдувание
- наполнение - герметизация", используемое
в производстве продуктов, подлежащих
финишной стерилизации, должно устанавливаться,
по крайней мере, в зоне D.
27 Учитывая особенности
этой технологии, следует обратить
особое внимание на:
- конструкцию и аттестацию
оборудования;
- аттестацию и воспроизводимость
процессов "очистка на месте" и "стерилизация
на месте";
- параметры чистого помещения,
в котором установлено оборудование;
- обучение операторов
и их одежду;
- действия в критической
зоне оборудования, в т.ч. выполнение
подсоединений и сборки в асептических
условиях до начала наполнения.
Продукты, подлежащие финишной
стерилизации
28 Подготовка компонентов
первичной упаковки и других
материалов и приготовление большинства
продуктов должна проводиться,
по крайней мере, в зоне D, чтобы
обеспечить достаточно низкий уровень
загрязнения микроорганизмами и частицами
перед стадиями фильтрации и стерилизации.
При повышенном риске загрязнения микроорганизмами
(например, когда продукт является хорошей
питательной средой для микроорганизмов,
или он должен храниться в течение длительного
времени до стерилизации, или процесс
проводят, в основном, в незакрытом оборудовании)
технологические операции следует проводить
в зоне С.
29 Наполнение продуктами,
подлежащими финишной стерилизации,
должно проводиться, по крайней
мере, в зоне С.
30 При повышенном риске
загрязнения продукта от окружающей
среды, например, если операции
наполнения проходят медленно, или
упаковки имеют широкое горло,
или их необходимо держать
открытыми более нескольких секунд
до герметизации, наполнение должно
проводиться в зоне А, находящейся,
по крайней мере, в зоне С.
Приготовление и наполнение мазями,
кремами, суспензиями и эмульсиями
перед финишной стерилизацией
следует, как правило, проводить
в зоне С.
Асептическое производство
31 Операции с компонентами
первичной упаковки и другими
материалами после мойки должны
проводиться, по крайней мере,
в зоне D. Операции со стерильными
исходными материалами и компонентами,
если на последующих стадиях процесса
не предусмотрена их стерилизация или
фильтрация через фильтры, удерживающие
микроорганизмы, должны проводиться в
зоне А, находящейся в зоне В.
32 Приготовление растворов,
которые в ходе технологического
процесса подлежат стерилизующей
фильтрации, должно проводиться
в зоне С. Если фильтрация
не предусмотрена, приготовление
материалов и продуктов должно
Проводиться в зоне А, находящейся
в зоне В.
33 Операции по переработке
и наполнению приготовленных
в асептических условиях продуктов
следует проводить в зоне А,
находящейся в зоне В.
34 Транспортирование частично
закрытых первичных упаковок, например,
при лиофильной сушке, должно до завершения
укупорки проводиться либо в зоне А, находящейся
в зоне В, либо выполняться в герметичных
передаточных устройствах, перемещаемых
в зоне В,
35 Приготовление и наполнение
стерильных мазей, кремов, суспензий
и эмульсий должно проводиться
в зоне А, находящейся в зоне
В, в том случае, когда продукт
находится в открытом виде
и не подлежит последующей
фильтрации.
Персонал
36 В чистых зонах допускается
нахождение только минимального
необходимого количества персонала.
Это особенно важно для асептического
производства. Проверки и контрольные
операции следует, по возможности,
проводить, находясь за пределами
чистых зон.
37 Весь персонал (в т.ч.
персонал, занятый очисткой и
техническим обслуживанием), работающий
в таких зонах, должен проходить
систематическое обучение по
вопросам производства стерильных
продуктов, включая гигиену и
основы микробиологии. Следует
обратить особое внимание на
инструктаж и контроль за работниками,
не прошедшими обучения, но которым
необходимо входить в чистую
зону (например, лицам, занятым в
строительстве или техническом
обслуживании).
38 Не допускается вход
в зоны стерильного производства
персонала, работающего с материалами
из тканей животных или культурами
микроорганизмов, которые не используются
в текущем технологическом процессе,
за исключением особых случаев,
при которых необходимо соблюдение
специальных инструкций для входа
в эти зоны.
39 Необходимо выполнять
требования к личной гигиене
и чистоте. Персонал, занятый в
производстве стерильных препаратов,
должен знать порядок оповещения
руководства (службы качества) о
любых факторах, которые могут
привести к повышению уровня
загрязнения сверх допустимой
нормы (как по количеству, так
и по разновидностям). Следует
организовать контроль состояния
здоровья персонала. Решение о
мерах в отношении персонала,
который может стать источником
микробного загрязнения, должно
приниматься специально назначенным
лицом.
40 В чистых зонах персоналу
запрещается носить наручные
часы и ювелирные украшения,
а также применять косметику.
41 Переодевание и мытье
следует выполнять в соответствии
с инструкциями, чтобы свести
к минимуму риск загрязнения
одежды, предназначенной для чистых
зон, и внесения загрязнения
в чистые зоны.
42 Одежда и ее качество
должны соответствовать технологическому
процессу и типу зоны. Ее нужно
носить так, чтобы обеспечить
защиту продукта от загрязнений.
43 К одежде, предназначенной
для зон различных типов, предъявляются
следующие требования:
- Зона D: головной убор должен
закрывать волосы. Борода (при ее наличии)
также должна быть закрыта специальной
маской. Следует носить защитный костюм
общего назначения, соответствующую обувь
или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны
быть приняты меры для предотвращения
проникания любого загрязнения в чистую
зону извне,
- Зона С: головной убор
должен закрывать волосы. Борода
и усы (при их наличии) также
должны быть закрыты. Следует
носить костюм (комбинезон или
куртка - брюки), плотно облегающий
запястья, с воротником-стойкой и
соответствующую обувь или бахилы.
Одежда и обувь не должны
выделять волокон или частиц.
- Зоны А и В: головной
убор должен полностью закрывать
волосы, а также бороду и усы
(при их наличии). Края головного
убора должны быть убраны под
воротник костюма. Следует носить
маску, чтобы предотвратить распространение
капель, стерильные, неопудренные резиновые
или полимерные перчатки и стерильные
(или дезинфицированные) бахилы. Нижняя
часть штанин должна быть заправлена внутрь
бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная
одежда не должна выделять волокон или
частиц и должна удерживать частицы, отделяющиеся
от тела,
44 Наружная одежда не
должна попадать в комнаты
для переодевания, ведущие в зоны
В и С. Каждый работник в
зонах А и В должен быть
обеспечен чистой стерильной
одеждой (стерилизованной или
прошедшей необходимую обработку)
на каждую смену. Во время
работы перчатки следует регулярно
дезинфицировать. Маски и перчатки
следует менять, по крайней мере,
каждую смену.
45 При обработке и обращении
с одеждой для чистых помещений
должно быть исключено накопление
загрязнений, которые могут от
нее впоследствии отделиться. Эти
операции следует выполнять в
соответствии с инструкциями. Желательно
иметь отдельные участки для
подготовки такой одежды (прачечные).
При неправильной подготовке
одежды могут повреждаться волокна
ткани и увеличивается риск
отделения частиц.
Помещения
46 Для того чтобы свести
к минимуму отделение частиц
или микроорганизмов или их
накопление, обеспечить возможность
многократной обработки моющими
и дезинфицирующими средствами
все открытые поверхности в
чистых зонах должны быть гладкими,
непроницаемыми, без трещин и
изломов.
47 Чтобы уменьшить накопление
пыли и облегчить очистку, в
помещении не должно быть труднодоступных
для очистки мест. Количество
выступающих частей оборудования,
полок и стеллажей должно быть
минимальным. Конструкция дверей
должна предусматривать отсутствие
труднодоступных для очистки мест. По
этой причине применение раздвижных дверей
может быть нежелательным.
48 Подвесные потолки должны
быть герметичными с целью
предотвращения попадания загрязнения
из пространства над ними.
49 Монтаж трубопроводов,
воздуховодов и другого оборудования
следует выполнять так, чтобы
не было труднодоступных для
очистки зон и поверхностей, а
также негерметичных мест.