Стерилизация
83 Все процессы стерилизации
должны быть аттестованы. Требуется
особое внимание, если применяемый
метод стерилизации не описан
в действующей Фармакопее* или
используется для продукта, не
являющегося простым водным или
масляным раствором. Предпочтительным
является метод термической стерилизации.
В любом случае метод стерилизации
должен соответствовать лицензии
на производство и регистрационному
досье.
* В GMP EC указано - в Европейской
Фармакопее.
84 Для любого процесса
стерилизации следует показать (с
помощью физических измерений
и, если возможно, биологических
индикаторов) его пригодность
для данной продукции и эффективность
для достижения требуемых условий
стерилизации во всех частях
каждого типа загрузки. Соответствие
процесса установленным требованиям
следует подтверждать через определенные
интервалы времени согласно графику
(не менее чем один раз в
год или после любых существенных
изменений оборудования). Протоколы
всех испытаний следует хранить.
85 Процесс стерилизации
должен обеспечивать эффективность
стерилизации всего объема загрузки.
86 Для всех процессов
стерилизации должны быть разработаны
и аттестованы (испытаны) схемы
загрузки.
87 Биологические индикаторы
следует рассматривать в качестве
дополнительного метода контроля
стерилизации. Биологические индикаторы
должны храниться и использоваться
в соответствии с инструкциями
изготовителя, а их качество должно
контролироваться с помощью методов
позитивного контроля. При использовании
биологических индикаторов следует
предусмотреть меры, исключающие
возможность микробиологического
загрязнения от самих биологических
индикаторов.
88 Следует четко определить
меры, обеспечивающие разделение
продуктов, прошедших и не прошедших
стерилизацию. На каждой корзине,
лотке или другой емкости для
продукта или компонентов должна
быть четкая этикетка с наименованием
материала, номером серии и
указанием, прошел он стерилизацию
или нет. Для обозначения, прошла
ли серия (или подсерия) процесс
стерилизации или нет, можно использовать
такие индикаторы, как автоклавная лента,
но они не дают надежного подтверждения
того, что серия действительно стерильна.
89 Для каждого цикла
стерилизации следует оформлять
протоколы, которые должны быть
утверждены и входить составной
частью в документацию на серию
готовой продукции.
Термическая стерилизация
90 Каждый цикл термической
стерилизации должен быть записан
в виде диаграммы "время
- температура" в достаточно
большом масштабе или быть
зарегистрирован с необходимой
точностью с применением другого оборудования.
Расположение датчиков температуры, используемых
для контроля и/или записи, должно быть
определено во время аттестации (испытаний)
и, при необходимости, проверено с помощью
другого независимого датчика температуры,
расположенного а том же месте.
91 Допускается использовать
химические и биологические индикаторы,
но они не должны заменять
проведение физических измерений.
92 Должно быть предусмотрено
достаточное время, чтобы весь
объем загрузки достиг необходимой
температуры до того, как будет
начат отсчет времени стерилизации.
Этот период должен быть определен
для каждого типа стерилизуемой
загрузки.
93 После завершения высокотемпературной
фазы цикла термической стерилизации
следует принять меры против
загрязнения загрузки в период
охлаждения. Следует стерилизовать
любую охлаждающую жидкость или
газ, вступающие в контакт с
продуктом, кроме случаев, когда
возможность использования негерметичных
упаковок исключена и приведены
соответствующие доказательства.
Влажное тепло (пар)
94 При стерилизации влажным
теплом (паром) следует контролировать
температуру и давление. Как правило,
средства управления должны быть
независимы от средств контроля
и записывающих устройств. Если
для этой цели используются
автоматические системы управления
и контроля, они должны быть
аттестованы, чтобы гарантировать
их соответствие критическим
требованиям процесса. Нарушения
в ходе процесса должны регистрироваться
системой и контролироваться
оператором. В ходе процесса стерилизации
показания независимого датчика
температуры должны постоянно
сверяться с данными диаграммы
записывающего устройства. Для стерилизаторов,
имеющих сток в дне камеры,
может возникнуть необходимость
регистрации температуры в этой
точке в течение всего цикла
стерилизации. Если в цикл стерилизации
входит этап вакуумирования, то следует
достаточно часто проводить проверки
камеры на герметичность.
95 Стерилизуемые предметы,
не находящиеся в герметичных
упаковках, должны быть завернуты
в материал, пропускающий воздух
и пар, но предотвращающий повторное
загрязнение этих предметов после
стерилизации. Необходимо обеспечить
контакт всех частей загрузки
со стерилизующим агентом при
заданных температуре и времени.
96 Для стерилизации должен
использоваться пар соответствующего
качества, не содержащий посторонних
включений в таком количестве,
при котором может произойти
загрязнение продукта или оборудования.
Сухое тепло (жар)
97 При стерилизации сухим
теплом (жаром) должны быть предусмотрены
циркуляция воздуха внутри камеры
и поддерживание избыточного
давления с целью предотвращения
попадания внутрь нестерильного
воздуха, Любой поступающий внутрь
воздух должен проходить через
фильтры высокой эффективности
(НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает
устранение пирогенов, то при аттестации
(испытаниях) следует проводить проверку
на наличие эндотоксинов.
Радиационная стерилизация
98 Радиационную стерилизацию
используют главным образом для
стерилизации термочувствительных
материалов и продуктов. Многие
лекарственные средства и некоторые
упаковочные материалы чувствительны
к ионизирующему излучению. В
связи с этим данный метод
допускается только для экспериментального
подтверждения отсутствия его
отрицательного влияния на продукт.
Как правило, облучение ультрафиолетовым
излучением не является приемлемым
методом стерилизации.
99 Во время процесса
стерилизации должно проводиться
измерение поглощенной дозы ионизирующего
излучения. Для этого следует
использовать дозиметры, показания
которых не зависят от используемой
мощности дозы излучения, но
которые определяют количественное
значение поглощенной дозы непосредственно
в продукции. Для каждой загрузки
в стерилизуемой продукции должно
находиться достаточное количество
дозиметров, расположенных таким
образом, чтобы в облучаемой
зоне всегда находился дозиметр.
Полимерные дозиметры можно применять
только в течение установленного
срока действия калибровки с
измерением их оптической плотности
в течение короткого времени
после облучения.
100 В качестве средства
дополнительного контроля могут
использоваться биологические индикаторы,
101 Методы аттестации (испытаний)
должны гарантировать учет возможных
изменений плотности укладки
стерилизуемой продукции.
102 При проведении процесса
радиационной стерилизации не
должно происходить смешивания
облученной и необлученной продукции.
На каждой упаковке должны
быть нанесены чувствительные
к излучению цветовые индикаторы
для того, чтобы различить упаковки,
прошедшие и не прошедшие облучение.
103 Суммарная поглощенная
доза излучения должна быть
набрана в течение времени,
отведенного на процесс стерилизации.
Стерилизация оксидом
этилена
104 Метод стерилизации
оксидом этилена может использоваться
только в том случае, если нельзя
применять другие методы стерилизации.
При проведении аттестации (испытаний)
следует показать, что процесс
стерилизации оксидом этилена
не оказывает вредного влияния
на продукцию, а заданные условия
и длительность дегазации позволяют
снизить остаточную концентрацию
газа и продуктов реакции до
допустимых уровней, определенных
для данного вида продукции
или материала.
105 Существенное значение
имеет непосредственный контакт
между газом и микроорганизмами.
Следует принять меры предосторожности
от включения микроорганизмов
в материал (например, в кристаллы
или лиофилизированный белок). На процесс
стерилизации оксидом этилена могут оказать
существенное влияние вид и количество
упаковочного материала.
106 Температуру и влажность
загрузки перед обработкой газом
следует привести в соответствие
с требованиями процесса. Требуемое
для этого время должно быть,
по возможности, минимальным.
107 Каждый цикл стерилизации
должен контролироваться с использованием
соответствующих биологических
индикаторов, распределенных в
достаточном количестве по всему
объему загрузки. Полученная информация
должна быть оформлена документально
и входить составной частью
в протокол на серию готовой
продукции.
108 Для каждого цикла
стерилизации должны быть оформлены
протоколы, содержащие данные
о длительности цикла, давлении,
температуре и влажности в
камере во время процесса, концентрации
газа и данные об общем количестве
использованного газа. Давление
и температура должны регистрироваться
в течение всего цикла стерилизации
на диаграмме. Эти данные должны
входить составной частью в
протокол на серию готовой
продукции.
109 После стерилизации
загрузку следует хранить под
контролем в вентилируемых зонах,
чтобы обеспечить снижение остаточной
концентрации газа и продуктов
реакции до определенного уровня.
Этот процесс подлежит аттестации
(испытаниям).
Фильтрация лекарственных
средств, которые не могут быть стерилизованы
в окончательной упаковке
110 Проведение стерилизующей
фильтрации не является достаточным
условием стерилизации, если возможно
проведение стерилизации продукции
в окончательной упаковке. Предпочтительным
является метод стерилизации
паром. Если стерилизация продукта
в окончательной упаковке невозможна,
то перед наполнением растворов
или жидкостей в предварительно
стерилизованную окончательную
упаковку их следует пропустить
через стерильные фильтры с
номинальным размером пор не
более 0,22 мкм или с эквивалентными
свойствами по удержанию микроорганизмов.
Такие фильтры могут задерживать
большую часть бактерий или
плесневых грибов, но не все
вирусы или микоплазмы. По возможности
процесс фильтрации следует дополнять
термической обработкой.
111 В связи с тем, что
метод фильтрации может вносить
дополнительный риск загрязнения
продукции микроорганизмами по
сравнению с другими способами
стерилизации, непосредственно перед
наполнением рекомендуется проводить
повторную фильтрацию продукта
через дополнительный удерживающий
микроорганизмы стерилизующий фильтр.
Окончательную стерилизующую фильтрацию
продукции следует проводить
как можно ближе к месту
наполнения.
112 Следует использовать
фильтры с минимальным отделением
волокон.
113 Перед использованием
стерилизующего фильтра и сразу
после его использования следует
проверять его целостность таким
методом, как проверка на "точку
пузырька", методом диффузионного
потока или испытанием под
давлением.
При аттестации следует определять
время, необходимое для фильтрации
раствора заданного объема, и перепад
давления на фильтре. Любые значительные
отклонения в процессе производства
от аттестованных показателей следует
регистрировать и анализировать. Результаты
этих проверок должны быть включены в
протоколы на серию продукции. Сразу
после использования следует
подтверждать целостность критических
газовых и воздушных фильтров.
Целостность других фильтров необходимо
подтверждать через соответствующие
интервалы времени.
114 Не допускается использовать
один и тот же фильтр в
течение более одного рабочего
дня, за исключением случаев,
когда возможность более длительного
его использования подтверждена
аттестацией (испытаниями).
115 Фильтр не должен
оказывать влияние на продукцию,
задерживая его ингредиенты или
выделяя в него какие-либо вещества.
Завершающие операции по приготовлению
стерильной продукции
116 Частично укупоренные
флаконы после завершения лиофильного
высушивания должны находиться в зоне
А до их полного укупоривания пробкой.
117 Единицы продукции должны
укупориваться аттестованным методом.
При использовании метода запайки,
например, стеклянных или пластмассовых
ампул, вся продукция подлежит
100%-ному контролю на целостность.
В других случаях контроль
целостности продукции должен
проводиться установленными методами.
118 Система укупоривания
флаконов, наполненных в асептических
условиях, не является полностью
целостной до тех пор, пока
на укупоренном пробкой флаконе
не будет обжат (закатан) алюминиевый
колпачок (крышка). В связи с этим
обжим колпачка после укупоривания
пробкой следует выполнять как
можно раньше.