Сахарный диабет

Во вторую стадию инсулинорезистентность усиливается. Важным патогенетическим механизмом усиления  инсулинорезистентности, по мере развития компенсированного ИНСД, служит формирующееся у больных ожирение. Известно, что тучность, особенно гипертрофический и андроидный тип ожирения, ведет к развитию инсулинорезистентности. Менее значителен эффект гиперпластического и бедренно-гиноидного типа тучности. Поскольку подавляющее большинство взрослых больных ИНСД приобретают или изначально имеют избыточный вес, инсулинорезистентность, обусловленная тучностью, существенно влияет на гипергликемию у этих больных.

При ИНСД кетоацидоз нехарактерен именно по тем же причинам, по которым имеется ожирение, — вследствие наличия инсулина, который сдерживает липолиз и создает условия для утилизации ацетил-КоА на пути стероидогенеза и липогенеза.

В условиях стресса, при наличии даже минимума инсулина, печень резистентна к глюкагону, поэтому уровни малонил-КоА остаются высокими, угнетая окисление жирных кислот и перекрывая путь кетогенеза. Метаболической платой за это служит тенденция к ожирению и крайне высокой гиперхолестеринемии. При ИЗСД гиперхолестеринемия более умеренная, а при ИНСД она очень выраженная. По мере увеличения объема адипоцитов плотность рецепторов инсулина на  поверхности жировых клеток уменьшается, что может затруднять их кластеризацию и сшивку, связанную с гормон-рецепторным взаимодействием.

Ожирение у больных ИНСД «не отвечает» за всю инсулинорезистентность, т.к. инсулинорезистентность у них сильнее, чем могло бы быть обусловлено только тучностью. Об этом ясно свидетельствует сравнение эффективности инсулина при действии на клетки-мишени тучных  испытуемых, страдающих СД и не имеющих этого заболевания. При равном относительном избытке массы тела в первом случае эффект инсулина меньше, чем во втором. Более того, многие нетучные больные с ИНСД тоже инсулинорезистентны и имеют пониженную киназную активность инсулиновых рецепторов. Справедливо и обратное: многие случаи инсулинорезистентности не сопровождаются тучностью и СД.  Возможно, усиление инсулинорезистентности по ходу развития ИНСД наступает из-за  адаптивного снижения экспрессии инсулиновых рецепторов при «сытом» состоянии клеток и гиперинсулинемии.

По мере развития ИНСД возрастает уровень резистина и ИЛ-6 и снижается продукция адипонектина, нарушается эффективность лептина, что усиливает  инсулинорезистентность.

Наконец, нельзя исключить возможность усиления инсулинорезистентности из-за нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий с участием иммунной системы и инсулинового рецептора. Так или иначе, но перечисленные  механизмы ответственны за прогрессирование болезни.

Вторая стадия ИНСД по мере формирования будет проявляться пролонгированной гипергликемией после еды и может быть выявлена глюкозной нагрузкой.

В третьей стадии нет существенного дальнейшего нарастания инсулинорезистент-ности, но снижаются секреторные возможности В-клеток. Это ведет к гипергликемии натощак и явному диабету. Эта стадия может быть вызвана эндогенными токсическими влияниями на В-клетки или манифестацией, под влиянием гипергликемии, скрытых генетических дефектов В-клеток, ускоряющих их гибель или старение.

 Степень гипергликемии у больного ИНСД определяется взаимодействием сниженной чувствительности В-клеток к глюкозе и периферической инсулинорезистентности. Состояние патологического равновесия достигается при больших или меньших концентрациях инсулина (в зависимости от преобладания инсулинорезистентности или дефекта В-клеток), но инсулина всегда  недостаточно по отношению к имеющемуся избытку глюкозы в крови. Уровню декомпенсации соответствует концентрация глюкозы, при которой присутствует глюкозурия. 

Следует подчеркнуть, что проявления и развитие болезни существенно тормозятся при соблюдении диеты.

 

3. Метаболические нарушения при сахарном диабете

Особенности метаболизма у больных обеими формами диабета имеют много  общего, так как в основном они обусловлены недостаточным действием инсулина на клетки-мишени (абсолютный дефицит инсулина при ИЗСД или относительный дефицит инсулина на почве инсулинорезистентности, на фоне избытка глюкагона и других контринсулярных регуляторов). Поэтому метаболизм при СД характеризуется рядом общих черт, которые рассматриваются ниже.

Рис. 2 Общая схема метаболических нарушений, обусловленных дефицитом инсулина

 

 

 

1. Механизмы действия инсулина на ткани-мишени

Зависимость различных клеток от инсулина неодинакова. В отношении метаболизма глюкозы центральная нервная система, ткани надпочечника, гонад, глаза принадлежат к «инсулиннезависимым» и поглощают глюкозу из крови без участия транспортёров, запускаемых инсулином. В то же время скелетные мышцы, липоциты, соединительная ткань, включая ее специализированные виды, клетки крови и иммунной системы, являются высоко «инсулинзависимыми». Положение печени, почек, сердца и  некоторых других органов на шкале инсулинзависимости промежуточно.

Ранние эффекты инсулина опосредованы его действием на поверхностный инсулиновый рецептор (рис. 3); в то же время, подобно другим пептидным биорегуляторам, инсулин путем рецепторного эндоцитоза проникает внутрь клетки и далее — в клеточное ядро, и его отсроченные и хронические эффекты, включая трофическое и морфогенетическое действие, опосредованы прямым взаимодействием гормон-рецепторного комплекса с цис-регуляторными  элементами генома.

Рис.3 Рецептор инсулина — пример гормонального рецептора  тирозинкиназного типа

Инсулин связывается с α-субъединицей мембранного рецептора; после чего следует аутофосфорилирование β-субъединицы рецептора, которая начинает проявлять активность тирозиновой протеинкиназы. Последняя фосфорилирует ряд клеточных субстратов, давая старт ранним метаболическим эффектам. Среди посредников действия инсулина в клетке лучше всего охарактеризован белок IRS-1,  фиксирующий на себе, после фосфорилирования, ряд инсулинзависимых энзимов, включая фосфатидилинозитол-тригидроксилкиназу (PI 3 К), активируемую при этом и  запускающую фосфатидилинозитоловый каскад посредников метаболических эффектов инсулина. Активация этого фермента, а также фосфолипазы С ведет к накоплению в клетке диацилглицерина и инозитолтрифосфата. Вследствие этого запускается протеинкиназа С, открывающая входные  кальциевые каналы и способствующая активации кальмодулина и фосфодиэстеразы. Это приводит к понижению внутриклеточной концентрации ц-АМФ и катаболических процессов в клетке, в то же время кальмодулиновая активация гуанилатциклазы обеспечивает через ц-ГМФ и соответствующие протеинкиназы стимуляцию анаболизма. Белок IRS-1 фиксирует и активирует и ряд серин-треониновых киназ (raf, MAP, S6), которые стимулируют активность ферментов, обеспечивающих синтез гликогена, липидов и белка, а также через так называемые Ras-ассоциированные белки, ускоряет перемещение молекул инсулинзависимого транспортера глюкозы GluT4 в  плазматическую мембрану мио- и липоцитов.

В инсулиночувствительных клетках существует мощная антисигнальная система, способная уменьшать или блокировать информационные последствия взаимодействия инсулина с его поверхностным рецептором. К ней относятся вырабатываемый адипоцитами и клетками иммунной  системы ФНОα (кахексин), который, действуя через специфические рецепторы, снижает активность тирозиновой протеинкиназы, особенно в мио- и липоцитах. Блок рецепторной тирозиновой киназы может обеспечиваться и другими  поверхностными и внутриклеточными энзиматически активными белками — РС-1 и альфа-2-Н8-гликопротеином. Белок Rad из Ras-суперсемейства ГТФ-аз ингибирует перемещение транспортера глюкозы GluT4.

Эти механизмы важны для понимания неоднородной природы инсулинорезистентности. Цитокины липоцитов (в частности, при ответе острой фазы и при колебаниях массы тела) сильно влияют на эффективность действия инсулина. Адипонектин увеличивает эффективность инсулина, особенно его тормозное действие в гепатоцитах на глюконеогенез и стимулирующее — на захват глюкозы тканями. Кахексин, напротив, тормозит эффекты инсулина на пострецепторном уровне.

 

2. Углеводный метаболизм при СД

Плазматическая мембрана гепатоцита (в отличие от мио- и липоцита) свободно проницаема для нейтральной глюкозы. Вступит или не вступит глюкоза на путь гликолиза, определяется итогом «борьбы» между глю-кокиназой и глюкозо-6-фосфатазой. Контроль  инсулина над глюкокиназой и над поступлением свободных жирных кислот в клетку определяет активизацию гликолиза и пентозофосфатного цикла.

Поджелудочная железа в норме ни при какой метаболической ситуации не выключает секрецию инсулина и глюкагона, посылая их в кровь параллельно и меняя лишь соотношение между ними. Эндокринный эквивалент  «диабетического статуса» организма проходит под знаком относительного дефицита инсулина и избытка глюкагона. Это обусловливает целый набор изменений в углеводном метаболизме.

• В гепатоцитах, миоцитах и липоцитах низкие уровни инсулина приводят к угнетению гексокиназной (глюкокиназной) реакции, что ведет к снижению образования глюкозо-6-фосфата. Низкие концентрации инсулина, контролирующего активность ферментов гликолиза и почти всех ферментов пентозного цикла, а также малые  количества глюкозо-6-фосфата, обусловливают угнетение гликолиза и пентозного цикла.
• Вследствие активации фосфорилазы и ингибирования гликогенсинтетазы в гепатоцитах усиливается гликогенолиз. Так как происходит снижение активности глюкокиназы и активируется глюкозо-6-фосфатаза, фосфорилирование глюкозы ухудшается, распад фосфорилированной глюкозы возрастает, а нейтральная молекула глюкозы легко покидает гепатоцит.
• Вследствие активации ферментов глюконеогенеза гепатоциты усиленно производят глюкозу «de novo» (глюкагон активирует ключевые ферменты глюконеогенеза и обеспечивает глюконеогенез субстратами — усиливает липолиз, тормозит синтез белка на  рибосомах). Так как мембрана покоящейся мышечной клетки не имеет рецепторов к глюкагону, — мышца на глюкагон не реагирует.
• Нарушается транслокация транспортера GluT4, обеспечивающего облегченную диффузию глюкозы в мио- и липоциты, и снижается поглощение глюкозы  мышцами и жировой тканью после еды.
• Полноценная работа цикла Кребса нарушается, и как следствие, возникает снижение окислительного фосфорилирования и дефицит АТФ.

 

Работа цикла Кребса дефектна по следующим причинам:

 

1) активность ферментов  цикла снижена как результат низких уровней инсулина (половина ферментов цикла косвенно подконтрольна инсулину);

2) субстраты цикла (оксалоацетат  и α-кетоглутарат), активно отвлекаются в глюконеогенез, резко активированный при абсолютно или относительно повышенных уровнях глюкагона;

3) содержание пирувата  снижено, поскольку угнетен гликолиз;

4) анаплеротический путь  восполнения оксалоацетата в  условиях возрастания уровней  ацетил-Ко А снижает свою  активность, поскольку снижены  концентрации пирувата.

Как результат всех указанных явлений развивается гипергликемия. Сладкий вкус сыворотки крови при СД установил М. Добсон(1776).

Когда концентрация глюкозы превысит почечный порог для глюкозы (160-200 мг/дл, при нормальном уровне — 80-120 мг/дл или 3,5-5,5 ммоль/л), то начинается глюкозурия. Сладкий вкус мочи как симптом СД выделил Т. Уиллис (1674), позже У.  Кален (1769) отделил сахарное мочеизнурение от «безвкусного». Глюкозурия вызывает осмотический диурез. Больной испытывает полиурию (до 8-12 л/сут). Именно она зачастую расценивается как первый симптом сахарного диабета. Дополнительным  механизмом полиурии может служить снижение эффективности взаимодействия АДГ с его рецептором из-за гликозилирования последнего.

Потеря воды и электролитов (натрия, калия, магния и фосфора) с мочой, не  компенсируемая их достаточным  поступлением в организм, может приводить к дегидратации. Следствием этого является полидипсия. Происходит гемоконцентрация, может наблюдаться падение ОЦК, что обусловливает  недостаточность периферического  кровообращения. Прогрессирование  нарушений кровообращения и осмолярного равновесия в  сочетании с ионным дисбалансом и тканевой гипоксией способны привести к гиперосмолярной коме.

Основной обмен при ИЗСД повышен. С неусвоением углеводов связана полифагия, как характерный симптом диабета.

 

3. Липидный метаболизм при диабете

Организм больного сахарным диабетом удовлетворяет свои энергетические  потребности прежде всего за счет окисления жиров.

Основные звенья нарушения липидного обмена при СД представлены на рис.4.

Рис.4. Липидный обмен при сахарном диабете.

В здоровом организме инсулин  способствует отложению жира в жировой ткани и снижению его утилизации. Механизмы этого множественные и не сводятся только к сбереганию жира путем усиления катаболизма экзогенной глюкозы:

• Инсулин усиливает синтез жирных кислот из глюкозы в гепато- и липоцитах. Под его влиянием активируется реакция карбоксили-рования ацетил-КоА с последующим образованием малонил- КоА, удлиняющего молекулу СЖК, мишенью гормона служит фермент ацетил-КоА-карбоксилаза.
• Инсулин противодействует влияниям всех липолитических гормонов  (адреналина, глюкагона, СТГ, глюкокортикоидов), а также создает избыток изоцитрата и α-кетоглутарата — активаторов ацетил- КоА-карбоксилазы.
• Известно, что жирные кислоты транспортируются из печени в жировую ткань в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), секретируемых печенью. Инсулин усиливает активность липопротеиновой липазы, осуществляющей клиренс ЛПОНП с переходом жирных кислот в адипоциты.
• Инсулин ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты и ингибирует основной липолитический фермент клеток жировой ткани — гормонзависимую липазу.
• Под действием инсулина активация гликолиза обеспечивает липогенез  пластически (α-глицерофосфатом), а активация пентозного пути — энергетически (поставкой НАДФН2).