Системная красная волчанка у беременных

Системная красная волчанка (СКВ) в подавляющем большинстве случаев развивается у женщин репродуктивного возраста, в связи с чем проблема взаимоотношения данного заболевания с беременностью представляется чрезвычайно актуальной. По данным M . E . B . Clowse et al . (2008), М. Petri (2006), частота СКВ при гестации составляет 1 случай на 1500–3000 беременностей, причем в 20 % наблюдений диагноз впервые устанавливается в гестационном периоде. Указывается, что у 10–20 % больных СКВ признаки заболевания впервые выявляются в течение гестации или первых двух месяцев после родоразрешения (прерывания беременности). Высказывается точка зрения об определенной связи развития СКВ с беременностью или ранним послеродовым периодом, которая в исследованиях некоторых специалистов не получает подтверждения.

Вопросы взаимного  влияния СКВ и беременности интенсивно изучаются в последние десятилетия, однако до настоящего времени эта  проблема еще далека от разрешения, а результаты изучения ее различных  аспектов зачастую довольно противоречивы. Сложность адекватной оценки обоюдного  влияния гестации и СКВ связывают с серологической и клинической неоднородностью последней, ремиттирующим характером ее естественного течения, а также недостаточной изученностью взаимодействия обусловленных СКВ и индуцированных беременностью изменений иммунной, коагуляционной, эндокринной и других систем. Так, развитие маточно-плацентарного комплекса и системные гормональные сдвиги, присущие беременности (изменения уровней эстрогенов, пролактина, простагландинов и др.), обусловливают возникновение многообразных иммунологических феноменов, которые препятствуют отторжению плода и трофобласта в ходе нормальной гестации и потенциально могут влиять на течение СКВ:  
— увеличение уровней Th -2-цитокинов, включая интерлейкины IL -4, IL -6, IL -10;  
— снижение продукции IL -2;  
— уменьшение активности NK -лимфоцитов;  
— снижение уровней и активности CD 4 + -клеток;  
— увеличение концентраций общего гемолитического комплемента сыворотки.

ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ НА ТЕЧЕНИЕ СКВ

Публикации, посвященные  изучению влияния беременности на течение  СКВ, неоднозначны. Приводятся данные о повышении частоты и увеличении тяжести обострений заболевания, а  также о возможности летальной  активации СКВ в ходе беременности. По данным представленных в табл. 1 крупных  проспективных исследований, частота обострений СКВ при гестации варьирует от 43 до 79 %. В то же время в других исследованиях не только не получено доказательств индукции беременностью активации СКВ, но отмечается возможность уменьшения активности заболевания в ходе гестации. Несмотря на учащение обострений СКВ при беременности, ухудшения отдаленного прогноза заболевания не выявляется.

Важными представляются вопросы прогнозирования течения  СКВ при беременности на основании  оценки исходных параметров активности и клинических особенностей заболевания. Сведения, касающиеся характера течения  СКВ в период беременности в зависимости  от активности заболевания до зачатия, довольно противоречивы. В ряде исследований получены данные о небольшой частоте  обострений СКВ при гестации, если зачатие наступило на фоне длительной (не менее 3–6 мес.) ремиссии. По данным ряда специалистов, при наличии клинических и серологических признаков активности заболевания к моменту зачатия в период беременности часто наблюдается отчетливая активация СКВ (табл. 1). В свою очередь, M . E . B . Clowse et al . (2008) считают, что наличие клинической ремиссии СКВ до наступления гестации ни в коей мере не может гарантировать от обострения заболевания при беременности.

Активация СКВ может  наступать в различные сроки  беременности (табл. 2). Обострения заболевания, по мнению одних специалистов, чаще наблюдаются в первой половине гестации, по мнению других — в III триместре, а по данным третьих, частота обострений СКВ не зависит от срока беременности. Довольно часто активация СКВ отмечается в течение первых 2–3 месяцев после родоразрешения или искусственного прерывания беременности.

Развитие СКВ  в ходе гестации или непосредственно после ее завершения обычно характеризуется бурным вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов, клинически проявляющимся высокой активностью заболевания. Как и в случаях, не связанных с беременностью, адекватная терапия глюкокортикоидами обычно оказывает хороший клинический эффект и успешно контролирует активность процесса.

Вероятность активации  СКВ и ее неблагоприятного течения  в ходе беременности увеличивается  при наличии до зачатия поражения  почек, сердца, центральной нервной  системы, легких. Обострения СКВ при  гестации напоминают таковые у небеременных больных и характеризуются развитием или нарастанием классических клинических признаков заболевания, спектр и выраженность которых довольно широко варьируют.

Наиболее часто  обострения СКВ при беременности проявляются увеличением активности кожных и мышечно-скелетных поражений. Обострения СКВ в ходе гестации более часто по сравнению с обострениями волчанки у небеременных характеризуются активацией ренальных, церебральных и гематологических (в первую очередь тромбоцитопении) поражений. Развитие обострений СКВ более вероятно при беременности у женщин, имеющих до зачатия активное течение заболевания, а также при наличии волчаночного гломерулонефрита (ВГН) (особенно активного) и поражений цнс . Крайне важной представляется своевременная диагностика обострения, что требует проведения регулярного врачебного наблюдения и самоконтроля (термометрия, исследование частоты пульса), контроля анализов мочи, функции почек и печени, измерения артериального давления, электро- и эхокардиографического контроля, проведения общеклинических анализов крови с изучением количества тромбоцитов, определения уровней антинуклеарных антител, иммуноглобулинов, компонентов комплемента, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), регулярных осмотров терапевта, ревматолога, при необходимости также нефролога, невропатолога.

У больных СКВ  довольно сложной представляется правильная интерпретация при гестации обычно применяемых серологических критериев активности заболевания, так как увеличение титров аутоантител, уровней ЦИК, снижение содержания комплемента сыворотки крови могут быть обусловлены влиянием гуморальных механизмов беременности — экспрессией аллогенных антигенов, увеличением уровней половых гормонов и др.

ВЛИЯНИЕ ГЕСТАЦИИ НА ТЕЧЕНИЕ ВГН

Учитывая высокую  частоту поражения почек при  СКВ, особое место поражения почек  в прогнозе заболевания, а также  низкую эффективность глюкокортикоидной  терапии (ГКТ) при ВГН, отдельного обсуждения заслуживают вопросы взаимоотношения  ВГН и беременности. Приходится вновь  констатировать противоречивость данных литературы по этому вопросу, что  в определенной мере обусловлено  неоднозначным подходом исследователей к диагностике и лечению ВГН, отсутствием в ряде случаев полноценного обследования до зачатия (целенаправленные исследования мочи, функции почек, установление морфологических особенностей ВГН, параметров серологического профиля  и др.).

По мнению подавляющего большинства исследователей, наличие  ВГН до зачатия или развитие его  в ходе беременности обычно указывает  на серьезный прогноз. При этом отмечается, что риск обострения ВГН и его  неблагоприятное течение возрастают при наличии до зачатия активного  гломерулонефрита, артериальной гипертензии и нарушения функции почек. В то же время подчеркивается труднопредсказуемость течения ВГН в гестационном периоде, возможность развития обострений в случаях неактивного ВГН, а также при отсутствии артериальной гипертензии и при сохранной функции почек. В этой связи особую значимость при гестации приобретает целенаправленный, постоянный, тщательный динамический контроль за клиническими проявлениями ВГН с обязательным исследованием функции почек.

Течение ВГН в  ходе беременности нередко сопровождается увеличением уровней протеинурии, иногда достигающих нефротических  величин. Некоторые специалисты  полагают, что нарастание протеинурии  во время гестации не всегда отражает активацию заболевания и довольно часто обусловлено индуцированными беременностью феноменами (увеличением количества профильтрованного белка, связанным с возрастанием клубочковой фильтрации; повышением давления в почечных венах в поздние сроки гестации). В таких ситуациях после родоразрешения наблюдается снижение протеинурии до фонового уровня. Отсутствие регрессии протеинурии после родоразрешения свидетельствует об обострении заболевания и является прогностически неблагоприятным фактором.

Важным клиническим  признаком обострения ВГН при  гестации (подобно таковому вне беременности) является нарастание уровней гематурии, зачастую сочетающееся с развитием экстракапиллярных и некротизирующих гломерулярных поражений. Вне обострений ВГН уровень гематурии в ходе беременности существенно не меняется.

У больных ВГН  с сохраненной до зачатия функцией почек развития азотемии в ходе беременности обычно не наблюдается, хотя нередко, в  отличие от здоровых беременных, снижения уровней сывороточного креатинина не происходит. В ряде случаев возможно развитие транзиторного или даже перманентного ухудшения почечной функции. После родоразрешения, а также после искусственного аборта (и реже — в ходе беременности) возможно развитие анурической острой почечной недостаточности, напоминающей послеродовую острую почечную недостаточность, обусловленную тромботической микроангиопатией.

При наличии у  больных ВГН до зачатия почечной недостаточности довольно высока вероятность  дальнейшего ее прогрессирования в  ходе гестации.

У большинства больных  ВГН с нормальными до зачатия  величинами АД в период гестации развития артериальной гипертензии не наблюдается. В то же время у исходно гипертензивных больных довольно часто отмечается дальнейшее прогрессирование артериальной гипертензии в ходе беременности, причем после родоразрешения артериальное давление у некоторых пациенток возвращается к исходным уровням, у других может наблюдаться прогрессирование гипертензионного синдрома. В ряде случаев при ВГН возможно развитие злокачественного характера течения артериальной гипертензии, что характеризуется возникновением тяжелых сосудистых осложнений.

По мнению M . Petri et al . (2006), оценка до беременности морфологической картины почек при ВГН может служить важным критерием прогнозирования течения заболевания в ходе гестации. Беременность у больных ВГН при наличии диффузных пролиферативных изменений (присущих IV классу ВГН) в почках некоторые исследователи считают противопоказанной. В то же время в других исследованиях не выявлено отчетливой связи между тяжестью гистологических изменений в почках при ВГН до зачатия и особенностями течения заболевания при беременности. В единичных сообщениях показана возможность отчетливого ухудшения морфологической картины ВГН (переход очагового пролиферативного гломерулонефрита ( III класс) в диффузный ( IV класс) в ходе гестации.

ВЛИЯНИЕ СКВ НА ТЕЧЕНИЕ И ИСХОД  ГЕСТАЦИИ

Присущие СКВ  иммунопатологические механизмы, нарушения  эстрогенного метаболизма, коагулопатии, тромбоцитопатии, различные висцериты приводят к высокой частоте развития у беременных спонтанных абортов, мертворождений, недоношенности и гипотрофии новорожденных, высокой перинатальной смертности, а также к увеличению числа случаев аномалий родовой деятельности и кровотечений в родах. Высокий риск развития гестационных осложнений при СКВ определяет важность тщательного планирования беременности, прогнозирования ее течения и исхода. В ходе беременности значительное внимание следует уделять мониторной оценке состояния матери и плода, а при необходимости — выбору адекватной терапии. Весь комплекс проблем следует решать совместно акушерам, ревматологам, нефрологам, иммунологам и неонатологам.

Характер течения  и исход гестации в значительной мере зависят от степени активности СКВ и ее клинических особенностей, выявляемых до зачатия. При наличии клинических и серологических признаков активности СКВ течение беременности и ее исход менее благоприятны, чем в случаях, когда беременности предшествует длительная ремиссия заболевания. Неблагоприятными считаются ситуации, когда СКВ начинается во время беременности.

Наличие до зачатия  активного ВГН, протекающего с высокой  протеинурией, и/или артериальной гипертензией, и/или нарушением функции почек, рассматривается как неблагоприятный  фактор фетального прогноза. При неактивном ВГН нередки случаи неосложненной беременности.

У беременных с СКВ  имеет место высокий риск развития позднего токсикоза, клиническая картина  которого близка к таковой при  обострении ВГН. По мнению M . Petri et al . (2006), в этих ситуациях единственным достоверным дифференциально-диагностическим критерием может служить гистологическое исследование почечной ткани. Различная тактика ведения больных с поздним токсикозом (симптоматическая терапия, а при тяжелых формах — прерывание беременности) и с обострениями ВГН (активная патогенетическая терапия) обусловливает практическое значение правильной и своевременной диагностики этих патологических состояний.

Вероятность возникновения  различных акушерских и неонатальных осложнений при СКВ довольно высока. В развитии этих осложнений важная роль отводится присущим СКВ иммунным дисфункциям, которые могут явиться причиной нарушения нормального иммунного симбиоза между плодом и матерью, вследствие чего плацента и плод становятся мишенями атаки иммунной системы матери. При этом существенную роль играют уменьшение адекватной продукции блокирующих антител, недостаточность супрессорных механизмов, снижение уровней Т-хелперов, депозиция в плаценте иммунных комплексов. Важное значение придается противоплацентарной агрессии материнских аутоантител и их трансмиссии в плодовую циркуляцию. Следствием описанных нарушений может быть развитие различных осложнений беременности. Иммунологическими предикторами осложнений беременности при СКВ признаются выявляемые в крови трофобластреактивные лимфоцитотоксические антитела, а также антитела к фосфолипидам (АФЛ), гладкой мускулатуре, растворимым антигенам тканевых рибонуклеопротеинов.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Наличие тесной связи  между частотой развития гестационной патологии и наличием в сыворотке АФЛ послужило основанием для углубленного изучения этого вопроса. АФЛ, к которым относят волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела, ответственные за появление ложноположительной реакции на сифилис, представляют собой IgG или IgM и выявляются у 5–26 % больных СКВ и реже при некоторых других патологических состояниях. Взаимодействуя с фосфолипидами мембран тромбоцитов, клеток эндотелия сосудов, нейронов и других клеток, они индуцируют развитие дисбаланса между простациклином и тромбоксаном А2. Появление АФЛ в сыворотке может сопровождаться венозными и/или артериальными тромбозами, тромбоцитопенией, неврологической симптоматикой, акушерской патологией. Преэмбриональные и эмбриональные прерывания беременности, самопроизвольные аборты и внутриутробная гибель плода являются классическими проявлениями антифосфолипидного синдрома (АФС). Кроме того, наличие АФС характеризуется увеличением частоты развития преэклампсии, преждевременных родов и дистресс-синдрома новорожденных. А фс у матери приводит к выраженным изменениям плаценты, включая виллиты, васкулопатию спиральных артерий плаценты, их тромбозирование и некрозы плаценты. Как первичный АФС, так и АФС при СКВ является одной из ведущих причин развития венозных и артериальных тромбозов (в том числе сопровождающихся мозговыми катастрофами) у женщин во время беременности и в послеродовом периоде. У пациенток с СКВ в ходе гестации и после ее завершения описано развитие катастрофического АФС с полиморфными тромботическими и васкулопатическими проявлениями. Представлены данные о том, что наиболее высокий риск осложнений беременности имеет место у женщин с антителами к кардиолипину класса i g g .