Системная красная волчанка у беременных

Возникновение осложнений беременности у больных СКВ с  АФЛ связывают с угнетением продукции  простациклина в организме матери и плода, а также с повреждением фосфолипидных структур эндотелиоцитов плаценты. Эти процессы нарушают развитие плаценты, ингибируют ее трансмиссионную способность и индуцируют развитие в ней и в сосудистом русле плода тромботических и инфарктных изменений.

Наличие АФЛ в  сыворотке крови беременных ассоциируется  со значительным риском развития позднего токсикоза, рекуррентных спонтанных абортов  и внутриутробной гибели плода. У  АФЛ-позитивных женщин при отсутствии лечения лишь 9 %беременностей заканчиваются рождением живых детей. Ряд авторов считает АФЛ ответственными за возникновение некоторых случаев хореи беременных, интра- и постпартальных тромбоэмболий. Прохождение через плаценту АФЛ, относящихся к I gG, может быть причиной развития тромботических нарушений у новорожденных.

СИНДРОМ ВОЛЧАНКИ НОВОРОЖДЕННЫХ

Около 3 % новорожденных  от матерей с СКВ демонстрируют  клинические проявления синдрома волчанки новорожденных (ВН), в связи с чем считаем важным остановиться на некоторых механизмах возникновения и клинических проявлениях данного синдрома. В развитии ВН важную роль играют трансплацентарный пассаж и поступление в плодовую циркуляцию относящихся к IgG патологических материнских антител к растворимым антигенам тканевых рибонуклеопротеинов — 48 kD SSB / La , 60 kD SSA / Ro и особенно 52 kD SSA / Ro . Эти аутоантитела встречаются у 25–30 % больных СКВ. Показана их тропность к ткани проводящей системы сердца плода и способность индуцировать развитие фиброза в эндо- и миокарде, в том числе в области атриовентрикулярного соединения. Сообщается также о возможности развития фиброза других органов при экспозиции Ro ( SS -А)- и La(SS-В)-антител. Установлена высокая ассоциация ВН с HLA DR З — фенотипом матери. Через 4–12 нед. после рождения происходит элиминация материнских иммуноглобулинов из организма ребенка, что сопровождается исчезновением ряда клинических проявлений ВН.

Клинические признаки ВН, включающие кожные поражения, цитопении, пневмониты, гепатолиенальный синдром, миокардиты и перикардиты, обычно имеют транзиторный характер и в 9 раз чаще встречаются у девочек, чем у мальчиков. Среди транзиторных проявлений ВН поражения кожи встречаются наиболее часто и представлены анулярными четко очерченными, иногда сливными эритематозными с шелушением по краям высыпаниями, имеющими типичную микроскопическую картину волчаночного поражения кожи и локализующимися преимущественно на лице и верхней части груди. Подобные дермальные признаки ВН обычно исчезают в течение первого года жизни. Другие транзиторные проявления ВН встречаются значительно реже, характеризуются умеренной степенью выраженности и быстропреходящи. Как отмечалось ранее, продолжительность транзиторных клинических признаков ВН определяется сроком клиренса материнских IgG из крови ребенка.

Перманентная симптоматика ВН, характеризующаяся врожденной атриовентрикулярной  блокадой (ВАВБ) с наличием или отсутствием  структурных аномалий сердца (врожденных пороков сердца), выявляется у 35–50 % больных ВН. При этом такие клинические  проявления в 1,6 раза чаще встречаются  у мальчиков, чем у девочек. Нарушение  атриовентрикулярной проводимости — ВАВБ — при ВН может быть полным или неполным и в 25 % наблюдений ассоциируется с септальными дефектами, и/или незаращением артериального протока, и/или транспозицией крупных сосудов. ВАВБ — серьезное клиническое проявление ВН и может в части случаев служить причиной фетальной или неонатальной смерти. При отсутствии сопутствующих дефектов (в частности, врожденных пороков сердца) 20-летняя выживаемость при ВАВБ составляет 95 % .

Важная роль отводится  раннему (еще при гестации) выявлению В A ВБ с целью определения оптимальной тактики ведения беременности и родов. При СКВ исследования на наличие антител к 48 kD SSB / La , 60 kD SSA / Ro и особенно к 52 kD SSA / Ro должны проводиться как в максимально ранние сроки беременности, так и в сроки гестации, составляющие 18–20 нед. Для своевременного выявления брадикардии у плода (менее 60–70 сердечных сокращений в минуту) показано проведение абдоминального ультразвукового исследования и фетальных нестрессовых тестов, а после  
28 нед. — фетальной эхокардиографии. Информативность электрокардиографического исследования у плода невелика, а результаты его зачастую не отражают реальную картину. Поскольку ВАВБ часто сочетается с миокардитом, то для уменьшения нагрузки на сердце плода рекомендуется как можно дольше сохранять окружение in utero . При описываемом сочетании ВАВБ с миокардитом наблюдение за частотой фетального сердечного ритма не отражает реальный оксигенационный статус плода, в связи с чем рекомендуется наблюдение за плодом с помощью рН-регистрирующих систем. Некоторые авторы для устранения фетального дистресса рекомендуют кесарево сечение.

Возможность подавления продукции Ro ( SS -А)- и La ( SS -В)-антител, а также улучшения клинической картины при ВАВБ под влиянием глюкокортикоидной терапии у беременных с СКВ не доказана. Предполагают, что достижению положительного клинического и серологического эффекта способствует проведение плазмафереза.

Сообщается, что  рождение детей с ВАВБ возможно у  Ro ( SS -А)- и La(SS-В)-позитивных женщин без клинических признаков СКВ. У части таких женщин в последующем наблюдается развитие развернутой клинической картины СКВ, что обусловливает необходимость тщательного наблюдения за всеми женщинами, у детей которых имеет место ВАВБ.

СТРАТЕГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ  СКВ ПРИ ГЕСТАЦИИ

Большое внимание уделяется  планированию беременности у больных  СКВ и тактике ведения таких  женщин в гестационном периоде. Степень материнского и плодового риска должна устанавливаться до зачатия, поскольку в ходе беременности как решение этих вопросов, так и предотвращение или надлежащая коррекция развивающихся осложнений сопряжены с большими трудностями. Желательным признается наличие ремиссии заболевания в течение не менее 4–6 месяцев до предполагаемого зачатия. Следует учитывать, что искусственный аборт не всегда улучшает прогноз у женщины и может способствовать развитию обострения заболевания, однако при высоком риске осложнений некоторые авторы считают аборт возможным.

Подбор адекватных лечебных программ в ходе гестации зачастую представляет сложную задачу. В целях контроля активности СКВ во время беременности наиболее часто применяют нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды, реже — противомалярийные и цитотоксические средства. Подходы к выбору и тактике применения перечисленных препаратов при гестации принципиально не отличаются от таковых вне беременности. Указанные препараты способны индуцировать различные фетальные осложнения, в связи с чем подчеркивается необходимость выбора наименее опасных для плода препаратов и их применения в наименьших адекватных дозировках. Полагаем важным остановиться на некоторых вопросах подбора лекарственных средств у беременных с СКВ и наиболее существенных негативных эффектах медикаментозной терапии.

Прежде чем рассматривать  особенности использования различных  групп патогенетических препаратов у беременных, считаем целесообразным напомнить читателю классификацию лекарственных препаратов при беременности, предложенную Департаментом пищевых и лекарственных продуктов ( FDA ) США , являющуюся в настоящее время общепринятой.

1. Категория А — препараты, для которых в контролируемых исследованиях риск для плода не установлен. Ни один из используемых в лечении СКВ противоревматических препаратов не может быть отнесен к категории А при гестации.

2. Категория В — препараты, для которых сведений о риске у беременных нет. К категории В FDA относит преднизолон/метилпреднизолон, а при использовании в I и II триместрах гестации также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): индометацин, ибупрофен, напроксен.

3. Категория С — средства, для которых риск использования при беременности четко не определен (когда четкие данные у человека отсутствуют, а в исследованиях на животных зарегистрировано как наличие, так и отсутствие неблагоприятных эффектов у плода). К категории С при беременности относят аспирин, хлорохин, гидроксихлорохин, дексаметазон, циклоспорин А.

4. Категория  D — препараты, для которых имеются свидетельства достоверного риска для плода (однако в ряде наблюдений благоприятный эффект препарата превышает возможный риск его применения). К категории D относят азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, а при применении в III триместре беременности — индометацин, ибупрофен, напроксен.

5. Категория   Х — препараты, противопоказанные при беременности (когда риск для плода в исследованиях у человека и животных превышает благоприятные эффекты препарата). К этой категории относят метотрексат.

В табл. 3 представлена общая характеристика лекарственных  препаратов, используемых в лечении  СКВ при беременности и лактации.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ  ПРЕПАРАТЫ У БЕРЕМЕННЫХ И КОРМЯЩИХ

Вопросы использования  НПВП при беременности и лактации представляются сложными и недостаточно изученными, а публикации, посвященные  данной проблеме, включают единичные  сообщения, отличающиеся противоречивостью. Актуальность обсуждаемой проблемы определяется высокой частотой использования  беременными и кормящими различных  НПВП, а также потенциальным риском развития побочных эффектов лекарственных  препаратов этой группы на организм матери, плода и новорожденного.

По данным популяционных  исследований, НПВП находят широкое  применение у беременных, причем их прием при гестации носит зачастую бесконтрольный характер. В ряде сообщений представлены данные о том, что 21–32 % женщин в I триместре беременности используют различные НПВП. Обращают на себя внимание данные недавней работы M . A . Alano et al . (2008), в которой на основании исследования мекония показано, что 18,8–43,6 % новорож денных в течение II–III триместров гестации подвергаются экспозиции хотя бы одного НПВП, а около 10 % — двух и более препаратов этой группы. Столь частое использование НПВП при беременности связано с рядом факторов, включающих:  
— повсеместное широкое применение НПВП с противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей целями в общей популяции;  
— использование некоторых НПВП по акушерским показаниям (применение в части случаев низких доз аспирина для превентирования развития артериальной гипертензии, связанной с беременностью; использование индометацина и напроксена с токолитической целью);  
— наличие НПВП в составе различных мультиингредиентных, широкодоступных препаратов (например, используемых при простудных заболеваниях);  
— бесконтрольное распространение НПВП через коммерческую аптечную сеть;  
— низкую информированность беременных, а также врачей о возможных неблагоприятных материнских, фетальных и неонатальных эффектах НПВП.

НПВП хорошо проникают  через плаценту; период их полувыведения  из организма плода, по экспериментальным  и клиническим данным, по крайней  мере не меньше периода полувыведения из организма матери. Потенциальные неблагоприятные эффекты НПВП на организм матери и плода рассматривают как группоспецифичные и связывают с их влиянием на синтез простагландинов и тромбоксана. К материнским неблагоприятным эффектам относят пролонгацию беременности и родов. Неблагоприятные эффекты НПВП на плод и новорожденного включают транзиторные нарушения процессов коагуляции, развитие дисфункции канальцевого аппарата почек, преждевременное закрытие артериального протока (сочетающееся в части случаев с утолщением мышечного слоя стенки артерий малого круга кровообращения) с формированием персистирующей пульмональной гипертензии новорожденных.

С учетом того, что  вышеперечисленные побочные эффекты  НПВП на мать, плод и новорожденного развиваются при использовании  препаратов в поздние сроки гестации, в соответствии с существующими рекомендациями Американской и Британской ассоциаций акушеров, применение всех НПВП необходимо прекратить не менее чем за 8 недель до срока предполагаемых родов.

Оценке связи  применения НПВП в ранних сроках гестации с развитием врожденных пороков развития у новорожденных посвящены крупные исследования. Так, Michigan Medical Study включало 1709 и 3178 случаев использования в I триместре беременности аспирина и ибупрофена соответственно. Исследование Collaborative Perinatal Project охватило 14 864 случая применения аспирина в I триместре гестации. В этих исследованиях не было отмечено тератогенных эффектов перечисленных препаратов, однако следует учесть, что оба препарата использовались при гестации в низких и умеренных дозировках. Обращают на себя внимание данные исследования Ericson A ( 2001 г .), где оценивались 2557 новорожденных, матери которых принимали различные НПВП в I триместре беременности. По сравнению с группой новорожденных от матерей, не принимавших НПВП при гестации, не было отмечено увеличения частоты врожденных дефектов развития. В то же время в «группе НПВП» отмечена тенденция к увеличению частоты врожденных пороков сердца и расщелин лица. Авторы отмечают, что среди 6 женщин, родивших детей с расщелинами лица, 5 принимали в I триместре гестации напроксен.

Наиболее изученным  при гестации среди НПВП является аспирин. Его применение считается достаточно безопасным в I и II триместрах беременности. Не было представлено данных о наличии у препарата тератогенных и фетотоксических эффектов. Низкие дозы аспирина находили достаточно широкое использование при гестации в 90-х годах ХХ века с целью превентирования развития артериальной гипертензии, ассоциированной с беременностью; при этом не было отмечено его неблагоприятных эффектов на мать, плод и новорожденного. В немногочисленных сообщениях указывается, что в случае необходимости назначения аспирина беременным с СКВ для контроля суставного синдрома, с учетом его высокого метаболизма в плаценте, могут применяться довольно высокие дозировки — до 2–3 г/сутки и более, однако безопасность таких дозировок остается недостаточно четко установленной. Как и другие НПВП, аспирин следует отменять не менее чем за 8 недель до предполагаемого срока родоразрешения. FDA США относит аспирин к категории С. При лактации аспирин проникает в молоко в достаточно малых количествах и при дозировках до 325 мг/сутки разрешен Американской ассоциацией педиатров к использованию у кормящих матерей. Применение более высоких дозировок сопряжено с увеличенным риском для новорожденного.