Системная красная волчанка у беременных

Индометацин, ибупрофен и напроксен изучены при беременности в меньшей мере, чем аспирин. С учетом отсутствия достоверных свидетельств о наличии у этих препаратов тератогенного и фетотоксического потенциалов их можно использовать в I и II триместрах беременности в дозировках, не отличающихся от таковых для небеременных. В III триместре гестации их применение не рекомендуется. В соответствии с классификацией FDA США они отнесены к категории В в I и II триместрах и к категории D — в III триместре беременности.

По мнению ряда авторов, индометацин, ибупрофен и напроксен следует рассматривать при гестации как НПВП 2-го ряда. Их следует назначать в I и II триместрах при непереносимости аспирина или его недостаточной эффективности.

Индометацин и ибупрофен экскретируются в грудное молоко в незначительных количествах, в связи с чем разрешено их использование у кормящих матерей Американской ассоциацией педиатров. Данные о безопасности напроксена при лактации малочисленны и неоднозначны, в связи с чем его не следует применять в период кормления.

Безопасность таких  НПВП, как диклофенак, фенопрофен, флюрбипрофен, кетопрофен, меклофеналат, пироксикам, сулиндак, кеторолак, нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, при беременности и лактации остается неустановленной, в связи с чем в настоящее время их применение не рекомендуется.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В 80-х и в начале 90-х годов противомалярийные препараты (ПМП) рассматривались как противопоказанные  при гестации. В последующем при применении гидроксихлорохина не было получено данных о возникновении аномалий у плода, в том числе внутриутробных дефектов развития глаза. Кроме того, были представлены доказательства возможности отчетливого увеличения активности СКВ у беременных в случае отмены гидроксихлорохина. В этой связи в последние годы констатируется изменение отношения ведущих клиницистов к назначению ПМП при гестации у пациенток с СКВ. В настоящее время стратегия их использования в таких крупных центрах по изучению СКВ при беременности, как St. t homas L upus P regnancy C enter, l ondon, h opkins Lupus Pregnancy C enter, b altimore, usa, состоит в продолжении лечения гидроксихлорохином в случае, если больная СКВ принимала его до зачатия. Безопасность применения хлорохина при беременности остается неустановленной, в связи с чем его использование считается нецелесообразным.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Доказательства  развития тератогенных и фетотоксических эффектов на фоне применения глюкокортикоидов независимо от срока гестации отсутствуют. Из глюкокортикоидных препаратов предпочтение отдают преднизолону и метилпреднизолону, имеющим высокий плацентарный метаболизм. Применение дексаметазона и бетаметазона, характеризующихся низким плацентарным метаболизмом, считается нецелесообразным. Некоторые исследователи связывают развитие целого ряда акушерских и фетальных осложнений с применением глюкокортикоидной терапии у беременных с СКВ. Среди этих осложнений выделяют преждевременные роды, задержку внутриутробного развития плода, преждевременный разрыв плодных оболочек, развитие гипоальдостеронизма, снижения уровней кортизола сыворотки, маскулинизацию новорожденных девочек, увеличение частоты развития у матери артериальной гипертензии, остеопороза, гестационного сахарного диабета и аваскулярного некроза костей. Некоторые авторы не рекомендуют прибегать к естественному вскармливанию женщинам, получавшим в ходе беременности или продолжающим получать после родов высокие дозы глюкокортикоидов. В то же время высказывается мнение, что описанные фетальные нарушения могут быть обусловлены самим заболеванием, а не экспозицией глюкокортикоидов.

Азатиоприн хорошо проникает через плаценту, однако в печени плода отсутствует энзим инозинат пирофосфорилаза, трансформирующий азатиоприн в его активные метаболиты. Активные метаболиты азатиоприна плохо проникают через плаценту. Азатиоприн, используемый в лечении активной СКВ, при беременности рассматривается многими клиницистами как наиболее безопасный среди препаратов цитотоксического действия. В репрезентативных исследованиях у животных и человека он не показывал развития врожденных дефектов у плода. У новорожденных от женщин, получавших азатиоприн, зарегистрированы спорадические случаи полидактилии, врожденного стеноза клапана легочной артерии, гипотиреоза, дефекта межпредсердной перегородки, гипоспадии, однако их связь с приемом препарата четко не документирована. Применение азатиоприна у беременных требует контроля уровней лейкоцитов, тромбоцитов, показателей функции печени в I и II триместрах ежемесячно, в iii триместре — каждые 2 недели. У новорожденных обязательным является контроль уровней лейкоцитов и тромбоцитов крови. Азатиоприн и его метаболиты выделяются с молоком в умеренных количествах. Лактацию при применении препарата у матери следует прекратить.

Циклофосфамид. Значительно более жестким является подход к назначению при беременности циклофосфамида, что обусловлено высокой частотой развития неблагоприятных эффектов на плод . Применение циклофосфамида в I триместре беременности ассоциировано с развитием аномалий лица, лицевого скелета, внутренних органов, кожи и мышечно-скелетной системы у плода. Частота развития врожденных дефектов у плода при использовании циклофосфамида во II и III триместрах отчетливо ниже. У новорожденных, матери которых принимали препарат в ходе гестации, возможно развитие панцитопении. Применение циклофосфамида у больных СКВ при гестации категорически противопоказано и может быть оправдано во 2 и 3 триместрах только в случае наличия жизненных показаний со стороны матери, если контроль активности заболевания не может быть достигнут, несмотря на назначение высоких доз глюкокортикоидов (включая пульс-терапию) и азатиоприна. При планировании беременности по меньшей мере за 2 месяца до предполагаемого зачатия препарат следует отменить из-за риска мутагенного действия. Циклофосфамид категорически противопоказан при лактации.

Метотрексат категорически противопоказан при беременности из-за высокого риска фетотоксических эффектов и развития аномалий у плода, а также тяжелой миелодепрессии у новорожденных. При планировании беременности по меньшей мере за 2 месяца до предполагаемого зачатия метотрексат следует отменить, назначить прием добавок фолиевой кислоты, что продолжать в течение всей гестации. Препарат категорически противопоказан при лактации.

Хлорамбуцил категорически противопоказан при гестации из-за риска развития тяжелых аномалий у плода (агенезия почек и мочеточников, аномалии костей и сердечно-сосудистой системы), он также категорически противопоказан при лактации.

Циклоспорин. В ряде ситуаций, когда контроля высокой активности волчаночного процесса не удается достичь применением высоких доз (включая пульс-терапию) глюкокортикоидов и азатиоприна, для купирования жизнеопасных обострений СКВ может быть использован циклоспорин. Препарат проникает через плаценту, при его применении увеличена частота задержки внутриутробного развития плода, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, тромбоцитопении, лейкопении, гипогликемии у плода, в единичных наблюдениях описаны катаракты и гипопаратиреоз у плода. Не представлено доказательств увеличения риска развития аномалий у новорожденных на фоне применения циклоспорина. Препарат экскретируется в грудное молоко, вследствие этого рассматривается как противопоказанный при лактации.

Подбор лечебных программ у беременных с СКВ зачастую представляет сложную задачу. Это обусловлено вариабельностью клинических проявлений и течения СКВ, а также необходимостью коррекции дозировок препаратов с учетом возрастающего объема циркулирующей плазмы, изменения лекарственной потребности вследствие возможной активации заболевания, опасности дисморфогенеза плода. Особенности лечебного режима определяются прежде всего наличием и степенью выраженности активности заболевания, висцеритов, артериальной гипертензии и почечной недостаточности, а также характером ведения больных до беременности и риском тератогенного и фетотоксического эффектов лекарственных препаратов.

В настоящее время  нет единой точки зрения относительно необходимости применения патогенетической терапии в ходе беременности у  больных СКВ, у которых при  зачатии отмечалась ремиссия. Одни исследователи считают возможным  ведение беременности в таких  случаях без использования препаратов патогенетического воздействия (естественно, при отсутствии активации заболевания  в ходе гестации), другие полагают необходимым проведение превентивной глюкокортикоидной терапии, аргументируя свое мнение снижением при этом частоты обострений СКВ в гестационном и пуэрперальном периодах. По мнению некоторых авторов, наличие даже неактивного ВГН требует обязательного применения глюкокортикоидов в ходе гестации с целью превентирования активации почечного поражения. Вместе с тем другие считают, что глюкокортикоиды в этих ситуациях малоэффективны.

Общепризнана необходимость проведения адекватной патогенетической терапии как до зачатия, так и в ходе гестации в случаях активной СКВ. При этом выбор терапии, дозировки препаратов и продолжительность их применения определяются степенью активности заболевания, его клиническими особенностями, а также возможностью и характером негативного лекарственного влияния на плод.

В ряде сообщений  подчеркивается важность учета характера  проводимого до зачатия лечения  для выбора тактики ведения больной  в период гестации. Так, M . Petri et al . (2006) полагают целесообразным продолжение приема больными глюкокортикоидов в ходе беременности с сохранением (при отсутствии обострения) дозировок, применявшихся до зачатия. По мнению M . E . B . Clowse et al . (2008), гестация не должна служить причиной отказа от применения азатиоприна, если больная принимала этот препарат до зачатия, а отмена его связана с реальной угрозой обострения СКВ.

Для больных с  минимальной степенью активности СКВ  ряд исследователей считает достаточно эффективными нестероидные противовоспалительные  препараты или гидроксихлорохин. При более высокой активности СКВ у беременных обычно рекомендуется назначение глюкокортикоидов (табл. 4), причем дозировки препаратов не отличаются от таковых у небеременных с подобной степенью активности СКВ.

При тяжелых обострениях  СКВ возможно применение сверхвысоких доз глюкокортикоидов (пульс-терапия), что позволяет эффективно купировать обострение и способствует успешному исходу беременности. Рядом специалистов, преимущественно в сообщениях, опубликованных в начале 90-х годов, высказывалось мнение о необходимости назначения (или увеличения дозы) преднизолона в интра- и постпартальном периодах с целью предотвращения возможных обострений СКВ. В этих работах рекомендовалось в период родоразрешения внутривенное применение гидрокортизона (200–300 мг/сут), а после родов или аборта — прием умеренных или высоких доз преднизолона в течение 6–8 недель с медленным снижением дозировки препарата до фоновых уровней. Следует отметить, что другие исследователи, отрицая эффективность применения ГК для профилактики обострений СКВ, не являются сторонниками подобной тактики.

При беременности у  больных С KB некоторые исследователи считают возможным применение препаратов цитотоксического действия в случаях неэффективности глюкокортикоидной терапии для купирования обострений СКВ, а также при наличии противопоказаний к назначению высоких доз глюкокортикоидов или развитии тяжелых побочных эффектов глюкокортикоидной терапии. Из иммунодепрессантов цитотоксического действия допускают применение только азатиоприна с учетом высокого уровня его деградации в плаценте и относительно низкого риска развития аномалий у новорожденных. Подавляющее большинство авторов считает недопустимым назначение больным СКВ при беременности цитостатиков алкилирующего действия (циклофосфамид, хлорбутин) из-за потенциально высокого тератогенного действия, хотя описаны единичные случаи успешного исхода беременностей, в ходе которых женщины получали циклофосфамид. Применение азатиоприна у беременных с СКВ в большинстве случаев не сопровождается развитием серьезных соматических и хромосомных аномалий у новорожденных, однако при этом у них нередко развиваются лимфопения и умеренное снижение синтеза иммуноглобулинов, имеющие преходящий характер. В ряде ситуаций, когда контроля высокой активности волчаночного процесса не удается достичь применением высоких доз (включая пульс-терапию) глюкокортикоидов и азатиоприна, для купирования жизнеопасных обострений СКВ может быть использован циклоспорин.

При тяжелом прогрессирующем  ухудшении функции почек у  беременных с ВГН, приводящем к развитию выраженной почечной недостаточности, возможно проведение программного гемодиализа, что позволяет добиться успешного  исхода беременности. Проведение диализных процедур больным ВГН при беременности осуществляется с учетом тех же требований, что и беременным с почечной недостаточностью, обусловленной первичным хроническим гломерулонефритом.

Повсеместное внедрение  в клиническую практику программного гемодиализа и трансплантации почек  привело к переосмыслению некоторых  вопросов, связанных с беременностью  у больных ВГН с хронической  почечной недостаточностью. Применение методов замещения функции почек  может приводить к восстановлению нарушенной при уремии способности  к оплодотворению. Беременность, наступающая  на фоне лечения программным гемодиализом, редко протекает успешно и  во многих случаях сопровождается ухудшением состояния матери. Более благоприятным  является прогноз как для плода, так и для матери в случаях, когда необходимость в применении гемодиализа впервые возникает во время беременности. В регистрах Европейской почечной ассоциации, Европейской ассоциации диализа и трансплантации, а также в Почечном регистре США представлены данные о беременностях у женщин с СКВ, перенесших трансплантацию почки. Показано, что течение гестации у таких женщин ассоциировано с увеличением частоты акушерских и неонатальных осложнений (в том числе внутриутробного инфицирования плода цитомегаловирусом), повышением риска активации СКВ, развития у матери гипертензионного синдрома, а также — в части случаев — с ухудшением функционирования почечного трансплантата. В то же время при устойчивом функционировании трансплантата до гестации, отсутствии признаков активности волчанки, артериальной гипертензии, а также при наличии тщательного контроля за состоянием матери и плода частота успешного исхода беременности (констатировавшегося при рождении живого плода без врожденных дефектов при отсутствии ухудшения функции трансплантата и других осложнений у матери) достигала 58–72 %.

ВЕДЕНИЕ АФЛ-ПОЗИТИВНЫХ ЖЕНЩИН И ЖЕНЩИН С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ  ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Серьезный фетальный  и материнский прогноз требует  обязательного тестирования на антифосфолипидные антитела всех больных СКВ в ранние сроки беременности, а в случаях выявления АФЛ показаны обязательное тщательное мониторирование их титров, состояния плода и незамедлительная индукция родов при появлении признаков фетального дистресса. Необходимым полагают обследование всех новорожденных от матерей с АФЛ на наличие этих антител в сыворотке крови с целью выбора адекватной тактики ведения в неонатальном периоде.