Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности

10.2.1. Антикоагулянты.

Доказана способность низкомолекулярных гепаринов предупреждать возникновение венозного тромбоза у больных, госпитализованных с декомпенсацией ХСН. Наиболее убедительные данные получены с использованием эноксапарина и далтепарина.

10.2.1. Непрямые антикоагулянты.

Средство профилактики тромбоэмболических осложнений. Показаны приналичии фибрилляции предсердий у больных с дополнительными факторами риска, выявлении тромбоза в полостях сердца или артериальной тромбоэмболии. Принцип назначения, дозы и контроль за применением непрямых антикоагулянтов соответствует общепринятым правилам.

11. Вспомогательные средства для фармакотерапии ХСН.

11.1. Периферические вазодилататоры (нитраты) не влияют на прогноз больных с ХСН или даже ухудшают его. Кроме того, дополнительное назначение нитратов может усугубить снижение АД и не позволить достичь оптимальных доз ИАПФ.  Поэтому нитраты в комплексном лечении ХСН должны применяться так редко, как это возможно. Показанием к применению нитратов является только выраженная стенокардия.

11.2. Блокаторы кальциевых каналов.

Амлодипин улучшает симптоматику и является единственным БКК, не ухудшающим прогноз больных с ХСН. Амлодипин или фелодипин допустимо использовать только при сочетании ХСН с сопутствующей стойкой АГ, упорной стенокардией, а также при наличии высокой легочной гипертензии или выраженной клапанной регуляции. Основные побочные эффекты: задержка жидкости. Применение указанных БКК должно обязательно сочетаться с использованием основных  средств терапии ХСН, способных нивелировать негативные эффекты, связанные с  активацией нейрогормонов и задержкой жидкости.

11.3. Антиаритмические средства.

Используют при сочетании ХСН с опасными для жизни симптоматическими желудочковыми аритмиями. Антиаритмические средства I класса противопоказаны. Средством выбора является амиодарон. Несмотря на более выраженную способность подавлять желудочковые аритмии, амиодарон уступает β-адреноблокаторам по влиянию на прогноз больных с ХСН. При ХСН III-IV ф.к., амиодарон, как и другие антиаритмические средства, способен ухудшить прогноз. Эффективность амиодарона максимальна при сочетании с β-адреноблокаторами, поэтому применение амиодарона должно рассматриваться только как дополнение к классическому лечению ХСН. При фибриляции предсердий нет доказательств, что восстановление синусового ритма превосходит терапевтическую тактику, предполагающую поддержание нормосистолии. Поэтому принятие решения о целесообразности восстановления и удержания синусового ритма должно приниматься в индивидуальном порядке. Удержание синусового ритма наиболее эффективно с помощью амиодарона, однако и в этих случаях рецидивы возникают у ≥ 40% больных. Для контроля ЧСС наиболее эффективно может быть использование комбинации сердечные гликозиды и β-адреноблокаторов; при этом отказ от применения сердечных гликозидов в малых дозах не имеет оснований.

11.4. Антиагреганты.

Ацетилсалициловая кислота применяется в качестве средства вторичной профилактики ишемии у пациентов с ХСН, в профилактике тромбоэмболических осложнений. Ацетилсалициловую кислоту используют в малых дозах. Альтернативой может служить клопидогрел в дозе 75 мг 1р/сут.

11.5. Негликозидные кардиотонические средства.

При декомпенсации ХСН используются добутамид, допамин. Есть свидетельства, что даже кратковременное применение негликозидных кардиотоников может негативно сказаться на прогнозе больных с ХСН. Поэтому применять эти лекарственные средства без крайней необходимости нельзя.[6]

 

 

 

 

12. Сравнение действия различных фармацевтических групп.

Группы препаратов	Активность РААС	Систолическая функция	Регионарный кровоток	Возникновение аритмий	Толерантность к физическим нагрузкам	Прогноз и выживаемость больных с ХСН
Ингибиторы АПФ	¯ ¯ ¯			¯ ¯ ¯
Диуретики		«	¯		¯ /?	?
Бета-адреноблокаторы	¯ ¯	« /¯	¯	¯ ¯		?
Сердечные гликозиды	« /¯		« /¯			?/¯
Антагонисты AII -рецепторов	¯ ¯			?	?	?
Антагонисты кальция (верапамил/нифедипин)	?/	¯ /?	/	« /	/¯	?
Нитраты	?/			«	«	«
Альфа1-адреноблокаторы				« /?	« /	¯
Гидралазин		«			«	?
Негликозидные стимуляторы сократимости миокарда	?		«		«	¯ ¯ ¯

- повышение;  « отсутствие влияния;   - снижение; ? - убедительные данные отсутствуют;/ - при наличии различных точек зрения.

 

 

 

 

 

 

                               

Часть II.

Анализ клинических эффектов ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности.

1.Механизмы действия ИАПФ  при ХСН.

 

 

 

2. Рекомендации назначения  ингибиторов АПФ.

 

 

 

Дозы ИАПФ для фармакотерапии ХСН

ИНГИБИТОР АПФ	НЧАЛЬНАЯ ДОЗА	ОПТИМАЛЬНАЯ ДОЗА	ВСД
Эналаприл	2.5мг 2р/сут	10мг 2 р/сут	20мг 2р/сут
Каптоприл	6.25 мг 3р/сут	25 мг 3р/сут	50мг 3р/сут
Фозиноприл	5мг 2р/сут	10мг 2р/сут	20мг 2р/сут
Периндоприл	2мг 1р/сут	4мг 1р/сут	8мг 1р/сут
Лизиноприл	2.5мг 1р/сут	10мг 1р/сут	20мг 1р/сут
Рамиприл	2.5мг 1р/сут	5мг 2р/сут	5мг 2р/сут
Хинаприл	5мг 2р/сут	20мг 2р/сут	40мг 2р/сут
Спираприл	3мг 1р/сут	3мг 1р/сут	6мг 1р/сут

 

Клинические эффекты ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности

 

3. Анализ фармакологического действия ИАПФ.

Эналаприл.

Фармакологическое действие - гипотензивное.

Блокирует АПФ, подавляет образование ангиотензина II и устраняет его сосудосуживающее влияние. Уменьшает ОПСС, АД, давление в правом предсердии и малом круге кровообращения, пред- и постнагрузку на сердце, тонус выносящих артериол клубочков почек.

Фармакокинетика

Быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность — 40%. Cmax достигается через 3–4 ч после приема. Связывание с белками плазмы — 50%. Гидролизуется с образованием активного метаболита эналаприлата.

Клиническая фармакология

Гемодинамический эффект проявляется в течение 1 ч после однократного приема, достигает максимальных значений через 4–6 ч и продолжается 24 ч.

Показания препарата Эналаприл-Акри®

Артериальная гипертензия (в т.ч. реноваскулярная), хроническая сердечная недостаточность.

Каптоприл

Фармакологическое действие - гипотензивное, вазодилатирующее, кардиопротективное, натрийуретическое.

Ингибирует АПФ, предотвращает переход ангиотензина I в ангиотензин II и препятствует инактивации эндогенных вазодилататоров — брадикинина . Уменьшает высвобождение норэпинефрина из нервных окончаний, образование аргинин-вазопрессина и эндотелина−1, обладающих вазоконстрикторными свойствами. Активность АПФ понижается на 40% через 1–3 ч после введения в дозе 12,5 мг. Гипотензивное действие проявляется через 15–60 мин после перорального приема, достигает максимума через 60–90 мин и продолжается 6–12 ч. Длительность гипотензивного эффекта зависит от дозы и достигает оптимальных значений в течение нескольких недель при многократном использовании. Уменьшает ОПСС, пред- и постнагрузку на сердце, давление в малом круге и сопротивление сосудов легких, увеличивает сердечный выброс (ЧСС не изменяется). У больных сердечной недостаточностью повышает толерантность к физической нагрузке, понижает давление заклинивания легочных капилляров, уменьшает размеры дилатированного миокарда (при длительной терапии), улучшает самочувствие, увеличивает продолжительность жизни, т.е. оказывает кардиопротективное действие. В больших дозах (500 мг/сут) проявляет ангиопротективные свойства в отношении сосудов микроциркуляторного русла, увеличивает диаметр крупных периферических артерий (с 13% до 21%) и замедляет прогрессирование почечной недостаточности при диабетической нефропатии (уменьшает необходимость проведения диализных процедур, трансплантации почек, отдаляет летальный исход). Понижает частоту сердечно-сосудистых осложнений при гипертонической болезни в сочетании с сахарным диабетом. У больных с умеренной артериальной гипертензией при использовании в дозах 25–50 мг 2 раза в сутки повышает качество и продолжительность жизни, общее самочувствие, улучшает сон и эмоциональный статус.

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ, минимальная абсорбция составляет 60–75%. В присутствии пищи биодоступность уменьшается на 30–55% без существенного изменения фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При приеме натощак обнаруживается в крови через 15 мин, Cmax достигается через 30–90 мин. К концу суток остаток концентрации по отношению к Cmax составляет 7–8%. Сублингвальное использование улучшает биодоступность и ускоряет начало действия. В плазме на 25–30% связан с белками (преимущественно с альбуминами). Проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, через плаценту и проникает в грудное молоко (концентрация достигает примерно 1% уровня в крови матери). T1/2 составляет 2–3 ч и увеличивается у больных с застойной сердечной недостаточностью и на фоне почечной недостаточности до 3,5–32 ч. Объем распределения составляет 0,7 л/кг, клиренс — 56 л/ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием дисульфидного димера каптоприла и каптоприл-цистеиндисульфида. Экскретируется в основном почками (2/3 дозы выводится в течение 4 ч; более 95% — в течение 24 ч) в виде метаболитов и в неизмененном виде (40–50%).

Показания препарата

Артериальная гипертензия (моно- и комбинированная терапия), застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, нарушение функции левого желудочка при стабильном состоянии у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, диабетическая нефропатия на фоне сахарного диабета типа 1.

Фозиноприл.

Фармакологическое действие - гипотензивное, вазодилатирующее, кардиопротективное, натрийуретическое.

В организме превращается в активный метаболит — фозиноприлат, который ингибирует АПФ, тормозит образование ангиотензина II из ангиотензина I. Активность АПФ ослабляется на 90% и более в течение 2–12 ч и остается пониженной до 15% и 7% в течение 24 ч при назначении в дозах 10 и 20–40 мг соответственно.

Ингибируя тканевую ренин-ангиотензиновую систему сердца, фозиноприл предупреждает гипертрофию миокарда и дилатацию левого желудочка или способствует их обратному развитию (кардиопротективное действие). Понижает сАД и дАД как в положении стоя, так и в положении лежа, не вызывая ортостатических реакций и постуральной тахикардии.

После приема разовой дозы гипотензивное действие достигает максимума через 4–6 ч и продолжается 24 ч (обеспечивает круглосуточный контроль уровня АД). Не влияет (в отличие от эналаприла) на активность нейтральной эндопептидазы, катализирующей, в частности, расщепление нейрокинина А (один из факторов, обусловливающий появление сухого кашля) до неактивных пептидов. В процессе лечения улучшается переносимость быстрого понижения системного АД у больных гипертонической болезнью (смещается нижний предел ауторегуляции мозгового кровотока).

 

Медленно всасывается из ЖКТ (прием пищи уменьшает скорость всасывания), абсорбируется в проксимальной части тонкого кишечника. Биодоступность составляет 36%, вследствие пресистемного метаболизма — гидролизуется в слизистой оболочке ЖКТ, крови, печени до активного метаболита фозиноприлата. Cmax достигается через 2–4 ч, Т1/2 — 12–15 ч. К концу первых суток концентрация в крови понижается до 20–23% максимальной. С белками плазмы связывается на 97–98%, имеет небольшой объем распределения. Концентрация в плазме, в т.ч. максимальная, и пропорциональны дозе. Не проникает через ГЭБ, плаценту, секретируется в грудное молоко (определяемый уровень фозиноприлата достигается после применения 20 мг/сут в течение 3 дней). Метаболизируется в фозиноприлат (75%), глюкурониды фозиноприлата (20–30%) и гидроксильные формы (1–5%), способные ингибировать АПФ у крыс. При нарушении функции печени (алкогольный или билиарный цирроз) замедляется гидролиз, уменьшается Cl и в 2 раза увеличивается. На фоне почечной недостаточности уменьшается экскреция активных диацидных метаболитов, проявляется тенденция к кумуляции (коррекции режима дозирования не требуется, т.к. увеличивается выведение с желчью и калом). Не удаляется во время проведения диализа, Cl фозиноприлата при гемо- и перитонеальном диализе составляет соответственно 2 и 7% Cl мочевины. У пожилых пациентов не отмечается выраженных изменений фармакокинетических параметров (Cmax и AUC).