Применение солюбилизаторов
открывает широкие технологические возможности
получения высокоэффективных лекарственных
препаратов с более удобным для больного
способом введения.
В фармации применяют 2 типа
солюбилизации:
- химическая модификация
(введение в молекулу гидрофильных
групп или химическое связывание
с растворимым полимером);
- физико-химическая - за счет
введения солюбилизаторов или
включения в молекулу полимера,
например, циклодекстрина, получения расплавов
в ПАВ, например, бета-каротин в твине-80.
Солюбилизация позволяет:
- готовить новые, более
эффективные лекарственные формы;
снизить концентрацию действующих
веществ при условии био- эквивалентности;
- понижать токсичность
действия лекарственных веществ.
Солюбилизаторы используют для
изготовления лекарственных форм (чаще
растворов) для наружного, внутреннего
и инъекционного введения.
Пролонгаторы
Пролонгаторы – вспомогательные вещества,
увеличивающие время нахождения лекарственных
средств в организме. У лекарственных
средств пролонгированного действия увеличена
продолжительность действия.
Пролонгирующим компонентам,
помимо требований, предъявляемых к вспомогательным
веществам, следует отнести и поддержание
оптимального уровня лекарственного вещества
в организме, отсутствие резких колебаний
его концентрации.
Существуют различные технологические
методы пролонгирования ЛП: повышение
вязкости дисперсионной среды (заключение
лекарственного вещества в гель); заключение
лекарственного вещества в пленочные
оболочки; суспендирование растворимых
лекарственных веществ; создание глазных
лекарственных пленок вместо растворов
и др.
Наиболее предпочтительным
является заключение лекарственного вещества
в гель или использование в качестве дисперсионной
среды неводных растворителей (ПЭО – 400,
масла и др.). В качестве геля для пролонгированных
ЛП чаще используют растворы ВМС различной
концентрации, что позволяет регулировать
время пролонгирования. К таким веществам
относятся МЦ, КМЦ и Na-КМЦ (1%), ПВП, коллаген
и другие ВМС.
Эмульгаторы
Эмульгаторы – вещества, обладающие способностью
придавать устойчивость эмульсиям. Распределяясь
на поверхности раздела фаз, эмульгаторы
препятствуют коалесценции (слипанию).
Молекулы эмульгатора имеют 2 участка
- гидрофильный и липофильный.
Основное свойство эмульгаторов
- скапливаться на границе несмешивающихся
фаз. При этом молекулы эмульгаторов ориентированы
своими гидрофильными участками в сторону
водной фазы, а липофильными концами -
в направлении масляной фазы. В результате
такой ориентации понижается поверхностное
натяжение на границе раздела и после
механического перемешивания становится
возможным образование стабильной эмульсии
отдельных капель, как следствие - повышается
устойчивость эмульсий.
Характеристикой эмульгаторов
принято считать величину гидрофильно-липофильного
баланса (ГЛБ), которая указывает на соотношение
гидрофильной и липофильной частей в молекуле.
Это условная величина, значения которой
изменяются в пределах от 0 до 20. Нулевое
значение ГЛБ приписано неполярным жировым
веществам, в частности минеральным маслам
и воскам, не проявляющим поверхностной
активности. Значение 20 соответствует
лаурилсульфату натрия, одному из самых
сильных детергентов - ПАВ моющего действия.
Различают эмульсии прямые
(масло в воде) и обратные (вода в масле).
Для получения прямых эмульсий используют
гидрофильные эмульгаторы с величиной
ГЛБ от 9 до 12. Обратные эмульсии получают
с помощью липофильных жирорастворимых
эмульгаторов с величинами ГЛБ от 3,5 до
5,5.
По растворимости эмульгаторы
разделяют на 3 класса: гидрофильные, гидрофобные,
нерастворимые.
Для получения эмульсии типа
масло в воде применяют гидрофильные эмульгаторы:
- мыла одновалентных металлов
жирных или синтетических алкилсульфокислот
(натрия лаурилсульфат);
- полиоксиэтиленовые эфиры
спиртов (спены, твины);
- коллоиды большого молекулярного
веса;
- белки (казеин, альбумин, желатин);
- углеводы (декстрин);
- сапонины, танины, соли желчных
кислот.
Для получения эмульсий типа
вода в масле применяют гидрофобные эмульгаторы:
- жирорастворимые эмульгаторы
(мыла поливалентных металлов);
- липоиды (фосфолипиды, лицетин,
ланолин, смолы и воск).
Отдельная группа эмульгаторов
- твердые, высокодисперсные минеральные
порошки, частицы которых, избирательно
смачиваясь, распределяются на поверхности
фаз, бронируя капли дисперсной среды.
Это глины, бентониты, окислы, карбонаты,
сульфаты кальция, алюминия, кремния (аэросил).
[7]
Консерванты
Консерванты используются для предотвращения
роста и развития микроорганизмов, попадающих
в ЛС во время технологического процесса
и при неоднократном применении лекарственного
препарата.
Спирт бензиловый представляет собой жидкость
с приятным аромати- ческим запахом и жгучим
вкусом. Растворяется в 25 частях воды,
1 части 50% этанола. Спирт бензиловый в
0,9% концентрации применяют для консервирования
глазных капель (содержащих кортизона
ацетат), гидрофобных, гидрофильных и эмульсионных
мазевых основ; в количестве 2% - для консервирования
15% раствора нембутала для инъекций, а
также препаратов инсулина и гепарина.
Бензалкония
хлорид, диметилдодецилбензиламмония
хлорид - соль четвертичных аммониевых
соединений, антибактериальное вещество,
относящееся к группе синтетических катионоактивных
ПАВ. Он сохраняет активность в присутствии
большой группы лекарственных веществ.
При разведении 1:50 000 бензалкония хлорид
эффективен в отношении многих грамотрицательных,
грамположительных бактерий и грибов
и не обладает токсичностью. При использовании
в мазях не оказывает раздражающего и
аллергизующего действия. Бензалкония
хлорид в концентрации 1:10 000 применяют
в настоящее время почти во всех зарубежных
странах преимущественно для консервирования
глазных лекарственных форм, капель для
носа, где требуются отсутствие раздражающего
действия и быстрый бактерицидный эффект.
Парабены (нипагин, нипазол) - сложные
эфиры параоксибензойной кислоты. Наиболее
широко используют метиловый и пропиловый
эфиры. Нипагин - метиловый эфир парагидроксибензойной
кислоты. Нипазол - пропиловый эфир парагидроксибензойной
кислоты. Более сильное консервирующее
действие достигается при сочетании 0,025
г пропилового и 0,075 г метилового эфиров
(1:3). Особенно эффективна смесь ингредиентов
в этом соотношении для консервирования
мазей и эмульсий, если ее взять 0,2% от массы
мази или эмульсии. Парабены рекомендуют
для консервирования глазных капель. Малая
токсичность парабенов позволяет использовать
их для лекарственных препаратов, предназначенных
для внутреннего применения, галеновых
препаратов (сиропа сахарного), настоев
и отваров, концентрированных растворов,
суспензий рентгеноконтрастных, гормональных
и противотуберкулезных средств, антибиотиков,
пероральных эмульсий; их также вводят
в состав желатиновых капсул. Широко используются
парабены для консервирования интраназальных
растворов, мазей и их основ.
Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные
кристаллы с запахом камфоры. Хлорбутанолгидрат
в 0,5% концентрации применяют для консервирования
экстракционных препаратов, соков свежих
растений, органопрепаратов. За рубежом
его используют для консервирования глазных
капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат
совместим со многими лекарственными
веществами.
Хлоркрезол представляет собой бесцветные
кристаллы с характерным запахом. Растворы
хлоркрезола (0,1-0,2%) применяются для консервирования
глазных капель (0,05%), инъекционных растворов
(0,1%), мазей. [1, 7]
Антиоксиданты
Антиоксиданты (АО) - вещества, снижающие скорость
окислительных процессов растворов лекарственных
веществ и ряда вспомогательных компонентов
(мазевых и суппозиторных основ и др.).
Реакции окисления могут быть
ингибированы путем добавления небольших
количеств АО. Известно множество АО как
природного, так и синтетического происхождения.
Механизмы процессов окисления и торможения
с помощью АО в настоящее время хорошо
изучены. АО, как правило, в химическом
отношении являются очень реакционно-способными
веществами и вступают во взаимодействие
со свободными радикалами атомарным и
растворенным кислородом, влияя на стойкость
и эффективность ЛП.
По механизму действия АО делят
на 2 основных класса и 1 дополнительный:
1. АО, которые ингибируют
процесс окисления, реагируя со
свободными радикалами первичных
продуктов окисления, чем прекращают развитие
цепной реакции (бутилоксианизол, бутилокситолуол,
токоферолы, каротиноиды).
2. Восстанавливающие АО -
вещества, имеющие более низкий
окислительно-восстановительный потенциал,
чем лекарственное вещество. Окислению
последних предшествует окисление
АО. В качестве АО данного класса
используют: производные серы низкой
валентности (натрия сульфит и
метабисульфит, ронголит, метионин), кислоту
аскорбиновую и др.
3. Дополнительный - синергисты
АО - вещества, собственное антиокислительное
действие которых незначительно,
однако они способствуют усилению
действия других АО, например, образуя
комплексы с ионами металлов, катализирующих
окисление, или регенерируя АО в исходные
молекулы. Это кислоты: лимонная и винная,
ЭДТА, трилон Б.
Регуляторы pH
Регуляторы pH применяются для
стабилизации легкогидролизующихся ЛС.
Гидролизу подвергаются соли,
у которых один или оба компонента слабые.
Если компоненты сильные, то гидролиз
не происходит.
Стабилизация
солей, образованных сильными кислотами
и слабыми основаниями. К этому типу солей относятся
соли алкалоидов, азотистых оснований
(новокаин, дибазол, морфина гидрохлорид).
В водных растворах имеют нейтральную
или слабокислую реакцию. При стерилизации
из стекла вымываются ионы щелочных металлов,
рН повышается, гидролиз усиливается.
В осадок выпадают основания алкалоидов
или азотистые основания. Если основание
нерастворимо в воде, образуется осадок
(атропина сульфат, дибазол, стрихнина
нитрат). Основания новокаина выделяется
в виде масляной жидкости.
Для сдвига гидролиза создают
избыток одноименных ионов, добавляя кислоту
(хлористоводородную, борную) или буферные
растворы с кислым значением pH (борно-ацетатный).
Если основание алкалоида относительно
сильное или хорошо растворимо в воде,
то выделение осадка не происходит (эфедрин,
пилокарпин, кодеин, папаверин). Их готовят
без стабилизации.
Стабилизация
солей, образованных сильными основаниями
и слабыми кислотами. В качестве примера гидролиза
соли сильного основания и слабой кислоты
может служить гидролиз растворов натрия
нитрита, натри тиосульфата, кофеина-бензоата
натрия. Такие ЛС устойчивы в щелочной
среде и гидролизуются при сдвиге рН в
кислую сторону. Кислая среда может создаваться
при растворении в воде углекислого газа,
который содержится в воде и воздухе. Для
подавления гидролиза добавляют раствор
натрия гидроксида, натрия гидрокарбонат,
натрия тетраборат, буферные растворы
с щелочным значением pH.
Пенетранты
Пенетранты — вспомогательные вещества,
усиливающие всасывание лекарственных
средств через неповрежденную кожу, например
димексид, моноэтиловый эфир этиленгликоля.
Красители
Вспомогательные вещества этой
группы применяются главным образом по
соображениям безопасности (например,
подкрашивание раствора ртути дихлорида
для отличия его от других растворов),
вследствие необходимости идентификации
некоторых лекарств (например, окрашивание
прессованных суппозиториев), по эстетическим
соображениям, а также с целью более благоприятного
воздействия на психику больных, особенно
детей.
В настоящее время в отечественной
промышленности используются следующие
синтетические красители: тартразин, растворы
которого имеют золотисто-желтый цвет,
индиго - краситель синего цвета и эозин,
образующий растворы красно-розового
цвета (вводится в таблетки ртути дихлорида).
Красители природного происхождения
обычно выделяют из различных частей растений,
окраска которых обусловлена присутствием
в них антоцианов, каротиноидов, флавоноидов,
хлорофиллов и т.д.
Минеральные пигменты разрешены
к использованию во многих странах, но
частота их применения невелика. В основном
это карбонат кальция, двуокись титана,
окиси и гидроокись железа и т.д. [1]
Корригенты запаха
и вкуса
К корригентам
относится группа вспомогательных веществ,
применение которых дает возможность
исправлять вкус, цвет, запах различных
лекарственных веществ. Корригирующие
вещества имеют большое значение в детской
практике.
Корригирующие вспомогательные
вещества широко применяются в пищевой
промышленности. Однако в составе лекарственных
препаратов используются редко, что связано
с необходимостью решения двух проблем.
Во-первых, лекарственные вещества, в отличие
от пищевых, часто обладают горьким вкусом,
маскирование которого за счет применения
корригентов практически невозможно.
Во-вторых, необходимо также учитывать
возможность изменения всасываемости
лекарственных веществ из корригированных
лекарственных форм. В частности в литературе
имеются данные, что сахарный сироп и некоторые
фруктовые сиропы снижают резорбцию сульфаниламидов,
антибиотиков из корригируемых ими форм.
Так, учитывая сложное восприятие вкуса,
трудно осуществлять подбор корригентов
для лекарственных веществ, обладающих
горьким, соленым, кислым вкусом или сложными
их сочетаниями.
В качестве корригирующих веществ
в настоящее время предложены к применению
природные и синтетические вещества -
обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов,
эссенций. Из сиропов особенно распространены
сахарный, вишневый, малиновый, солодковый,
из подслащивающих веществ - сахароза,
фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным
является сорбит - заменитель сахарозы.
Образуя вязкие растворы, он также стабилизирует
многие лекарственные вещества.
Помимо указанных веществ, для
исправления вкуса используют различные
ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают
молекулы лекарственных веществ и вкусовые
рецепторы языка. К ним относятся агар,
альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим
действием обладают и эфирные масла: мятное,
анисовое, апельсиновое. [3, 7]
Вспомогательные
вещества для твёрдых ЛФ
Группы |
Вещества |
Наполнители
(разбавители) |
Крахмал, глюкоза, сахароза,
лактоза (молочный сахар) магния карбонат
основной, магния окись, натрия хлорид,
натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая
(МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы
(Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат
двузамещенный, глицин (аминоуксусная
кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин,
сорбит, маннит, пектин и др. |
Связывающие |
Вода очищенная, спирт этиловый,
крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы:
карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы
(ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ);
поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон
(ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и
др. |
Разрыхляющие: |
Набухающие |
Крахмал пшеничный, картофельный,
кукурузный, рисовый, пектин, желатин, МЦ, NaКМЦ, амилопектин, ультраамилопектин,
агар-агар, альгиновая кислота, калия и
натрия альгинат и др. |
Газообразующие |
Смесь натрия гидрокарбоната
с лимонной или винной кислотой и др. |
Улучшающие смачиваемость и
водопроницаемость |
Крахмал пшеничный, картофельный,
кукурузный, рисовый, сахар, глюкоза, твин-80
и др. |
Антифрикционные: |
Скользящие |
Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000,
аэросил и др. |
Смазывающие |
Стеариновая кислота, кальция
и магния стеарат и др. |
Противоприлипающие |
Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000,
стеариновая кислота, кальция и магния
стеарат и др. |
Пленкообразователи |
Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ),
МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза и др. |