Глюкозо-аланиновый цикл выполняет
две функции: 1) переносит аминогруппы
из скелетных мышц в печень, где они превращаются
в мочевину, и 2) обеспечивает работающие
мышцы глюкозой, поступающей с кровью
из печени, где для ее образования используется
углеродный скелет аланина.
Задание 43.
Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов.
Решение:
Катаболизм пиримидиновых
нуклеотидов приводит к образованию пиримидиновых
оснований, а затем протекает разными
путями в зависимости от вида организма.
У человека конечными продуктами распада
являются СО2 , NH3 , бета – аланин
(из урацила) и бета – аминоизобутират
из тимина. Ферменты реутилизации свободных
пиримидиновых оснований не были обнаружены,
но клетки млекопитающих обладают способностью
реутилизовать пиримидиновые рибонуклеозиды
– уридин и цитидин, превращая их в соответствующие
нуклеотиды.
В результате катаболизма пиримидинов,
протекающего в основном в печени, образуются
хорошо растворимые конечные продукты.
Именно этим они отличаются от конечных
продуктов катаболизма пуринов (мочевая
кисломожет наблюдаться та и ее натриевая
соль обладают слабой растворимостью).
Выделение СО2 , происходящего
из уреидного углерода (С-2) пиримидинового
кольца, представляет собой главный путь
катаболизма урацила, цитозина и тимина.
Основные конечные продукты катаболизма
этих оснований – бета – аланин и бета
– аминоизобутират.
Тимин выступает в роли предшественника
бета – аминоизобутирата у человека и
обычных лабораторных животных. Экскреция
бета – аминоизобутирата увеличивается
при лейкемии и поле рентгеновского облучения,
что, без сомнения отражает ускорение
гибели клеток и деструкцию их ДНК. Выделение
аномально больших количеств бета – аминоизобутирата
и у здоровых во всех остальных отношениях
людей. Этот признак наследуется как рецессивный
и, следовательно, появляется только у
гомозигот по соответствующему аллелю.
Примерно у 25% обследованных индивидов
(японцев и китайцев по происхождению)
обнаружено повышение уровня экскреции
бета – аминоизобутирата. Сравнительно
немного о механизме деградации бета –
аминоизобутирата в организме человека.
Фермент, катализирующий обратимое трансаминирование
этого соединения, обнаружен в почках
свиньи. Бета – аминоизобутират превращается
в метилмалоновый полдуальдегид, затем
в пропионат, который в свою очередь преобразуется
в сукцинат.
Начальные стадии деградации
пиримидиновых нуклеотидов, включающие
этап отщепления углевод-фосфатного фрагмента
по N-гликозидной связи, весьма напоминают
обращенные последние стадии пути биосинтеза.
Для псевдоуридина, образующегося in citu
в результате внутренней перестройки,
не существует механизма гидролиза или
фосфоролиза до урацила. Соответственно
этот необычный нуклеотид у здоровых индивидов
экскретируется с мочой неизмененным.
Задание 57.
Посттрансляционная модификация
полипептидной цепи (ограниченный протеолиз,
фосфорилирование, метилирование, гидроксилирование,
ацетилирование; возникновение аномальных
белков в условиях патологии).
Решение:
Посттрансляционная модификация —
это ковалентная химическая модификация белка после его синтеза на рибосоме.
Для многих белков посттрансляционная
модификация оказывается завершающим
этапом биосинтеза, который является частью процесса
экспрессии генов. Наряду сальтернативным
сплайсингом посттрансляционные модификации
увеличивают разнообразие белков в клетке.
В ограниченный протеолизе,
избирательно гидролизуется одна или
несколько пептидных связей в молекуле
белка.
Ограниченный протеолиз представляет
собой один из основных механизмов посттрансляционной
модификации — процессинга белков, этапа,
на котором из вновь синтезированных полипептидных
цепей формируются «зрелые» белковые
молекулы. С помощью ограниченного протеолиза
образуются функционально активные белки
и пептиды не только у высших, но и у простейших
организмов. Так, путем ограниченного
протеолиза из вирусного полипротеина
получаются специфические белки различных
вирусов, т.е. ограниченный протеолиз является
одним из важнейших механизмов репродукции
вирусов и играет большую роль в развитии
вирусных инфекций.
Фосфорилирование белков осуществляется
по гидроксильным группам серина, треонина
и, реже, тирозина ферментами из группы
протеинкиназ, тогда как дефосфорилирование
катализируют гидролитические ферменты
фосфопротеинфосфатазы. Дефосфорилирование
белков осуществляется протеинфосфатазами.
Процесс фосфорилирования/дефосфорилирования
белков - один из популярных в живой природе
способов регуляции их функций.
Метилирование и ацетилирование
белков чаще проходит по аминогруппам
аргинина, лизина. Метилирование и ацетилирование
гистоновых белков - важный механизм регуляции
процессов репликации и транскрипции.
Карбоксилирование и гидроксилирование
белков. Пример: витамин К-зависимое карбоксилирование
остатков глутаминовой кислоты в кальций-
связывающих белках системы cвертывания
крови и костной ткани. Гидроксилирование
пролина и лизина при участии аскорбиновой
кислоты - важный этапом дозревания коллагеновых
белков.
Синтез аномальных белков -
парапротеинов, характерен для плазмоцитомы,
микроглобулинемии, криоглобулинемии
и т.д
Нарушение репарационных процессов
будет приводить к изменению первичной
структуры белков до несвойственных данной
клетке, что проявится в виде патологии
или гибели. Появление в клетках чужеродной
информации, как результат мутаций под
влиянием биологических (вирусы, бактерии),
химических (пестициды, гербициды и т.д.),
физических (радиация, УФ и т.д.) оказывает
отрицательное действие и изменение показателей
гомеостаза. Регуляция гомеостаза на клеточном
уровне идет при участии ядра, цитоплазматической
мембраны, рибосом, АТФ. Клетка содержит
цитоплазму, состав которой модулируется
избирательной проницаемостью клеточной
мембраны и активностью ферментов, они
в свою очередь образуются в результате
считывания информации с ДНК. В условиях
патологии в ядрах могут появляться вакуоли.
Вакуоли обнаруживаются в гепатоцитах
при различных метаболических нарушениях
ив опухолевых клетках. Различают три
типа необратимых морфологических изменений
ядра: пикноз, кариорексис и кариолизис.
1. Пикноз. Неблагоприятным исходом конденсации
и маргинации хроматина под ядерной оболочкой
может быть необратимая тотальная его
конденсация по всей площади ядра. Тогда
ядро становится гомогенным и сморщенным.
Когда ядро пикнотично - оно мертвое. Нити
хроматина конденсируются в результате
действия ДНК - азы и их деструкция наступает
более или менее быстро.
2. Кариорексис (rexis-разрыв). Это раскалывание
конденсированного хроматина, обычно
на небольшие по объёму, неправильной
формы фрагменты, которые могут находиться
внутри ядерной мембраны, если она сохранена
или располагаться в цитоплазме при её
деструкции.
3. Кариолизис (lysis - растворение, расплавление)
- это вид смерти ядра, при котором хроматин
более или менее тотально дезинтегрирован
и не окрашивается. Создается впечатление,
что ядро лишено хроматина, исчезающего
вследствие абсорбции окружающей цитоплазмой.
Считают, что кариопикноз, кариорексис
и кариолизис существуют как последовательные
стадии смерти ядра. Клетки, содержащие
множество ядер, встречаются и в нормальном
состоянии, например: остеокласты, мегакариоциты,
но они встречаются часто и в условиях
патологии, например: клетки Ланганса
при туберкулёзе, множество опухолевых
клеток. Число ядер может колебаться от
нескольких единиц до нескольких сотен,
а объём отражён в названии - гигантские
клетки. Механизм формирования гигантских
многоядерных клеток различен. В одних
случаях их образование обусловлено слиянием
мононуклеарных клеток, в других оно осуществляется
благодаря делению ядер без деления цитоплазмы.
Считают также, что их образование может
быть следствием некоторых аномалий митоза
после облучения или введения цитостатиков,
а также при злокачественном росте. К аномалиям
относят также трёх-, четырёх- и мультиполярные
митозы.
Задание71.
В клинике куда пациет поступил
с жалобами на острые боли в мелких суставах,
у него была диагностирована подагра и
назначено лечение аллопуринолом. Объясните
почему аллопуринол облегчает состояние
больного. Для этого:
а) представьте схему метаболического
пути, скорость которого, уменьшится у
этого больного;
б) объясните механизм действия
аллопуринола;
в) укажите, какое вещество будет
конечным продуктом катаболизма при лечении
этим препаратом.
Решение:
а) аденин → гипоксантин
→ ксантин → мочевая кислота;
б) аллопуринол является конкурентным
ингибитором ксантиноксидазы;
в) конечным продуктом будет
ксантин.
У человека основной продукт
катаболизма пуриновых нуклеотидов –
мочевая кислота. Её образование идёт
путем гидролитического отщепления фосфатного
остатка от нуклеотидов с помощью нуклеотидаз
или фосфотаз, фосфоролиза N – гликозидной
связи нуклеозидов пуриннукле-озидфосфорилазой,
последующего дезаминирования и окисления
азотистых оснований.
От АМФ и аденозина аминогруппа
удаляется гидролитически аденозиндезаминазой
с образованием ИМФ или инозина. ИМФ и
ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиды:
инозин и гуанозин под действием нуклеотидазы.
Пуриннуклеозидфосфорилаза катализирует
расщепление N – гликозидной связи в инозине
и гуанозине с образованием риозо-1- фосфата
и азотистых снований: гуанина и гипоксантина.
Гуанин дезаминируется и превращается
в ксантин, а гипоксантин окисляется в
ксантин с помощью ксантиноксидазы, которая
катализует и дальнейшее окисление ксантина
в мочевую кислоту.
Ксантиноксидаза- аэробная
оксиредуктаза, простетическая группа
которой включает ион молибдена, железа
(Fe3+ ) и FAD. Подобно
другим оксидазам, она окисляет пурины
молекулярным кислородом с образованием
перекиси водорода. В значительных количествах
фермент обнаруживается только в печени
и кишечнике.
Мочевая кислота удаляется
из организма главным образом мочой
и немного через кишечник с фекалиями.
Когда в плазме крови концентрация
мочевой кислоты превышает норму, то возникает
гиперурикемия. Вследствие гиперурикемии
может развиться подагра – заболевание,
при котором кристаллы мочевой кислоты
и уратов откладываются в суставных хрящах,
синовиальной оболочке, подкожной клетчатке
с образованием подагрических узлов, или
тофусов. К характерным признакам подагры
относят повторяющиеся приступы острого
воспаления суставов (чаще всего мелких)
– так называемого острого подагрического
артрита. Заболевание может прогрессировать
в хронический подагрический артрит.
Аллопуринол относится к средствам,
угнетающим образование мочевой кислоты
в организме. Лечение подагры аллопуринолом
связано с ингибированием ксантиноксидазы.
Патогенез подагры связан с отложением
в тканях солей мочевой кислоты. Ксантиоксидаза
ускоряет окисление гипоксантина в ксантин
и ксантина в мочевую кислоту. Доноромэлектронов
и кислорода в реакции является вода. Окисление
происходит при непосредственном участии
молибденоксосульфидного комплекса в
активном центре ксантиноксидазы. Аллопуринол
– структурный аналог гипоксантина, превращается
на первой стадии окисления в аллоксантин,
который связывается с молибденовым комплесом
в активном центре ксантиноксидазы, вызывая
ингибирование фермента.
Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу,
нарушает превращение гипоксантина в
ксантин и ксантина – в мочевую кислоту;
ограничевает таким образом синтез мочевой
кислоты. Понижает содержание уратов в
сыворотке крови и предотвращает отложение
их в тканях, в том числе поччной. Уменьшает
выведение с мочой мочевой кислоты и повышает
– более легкорастворимых гипоксантина
и ксантина. На фоне действия аллопуринола
с мочой вместо мочевой кислоты выделяются
более легкорастворимые гипоксантин и
ксантин.
Задание 85.
У новорожденного сразу после
рождения обнаружилась желтуха. Общий
билирубин в крови – 60 мкмоль/, непрямой
– 53 мкмоль/л. Какой вид желтухи можно
предположить?
Решение:
Можно предположить, что у ребенка
желтуха, вызванная гемолитической болезнью
новорожденных.
Задание 95.
Кровь, функции, составные компоненты.
Белки плазмы крови (классификация по
составу и функции, методы разделения
белков плазмы –электрофорез на бумаге,
в поддерживающих средах, иммуноэлектрофорез).
Решение:
Кровь – это ткань или одна
из разновидностей соединительных тканей.
Система крови включает в себя
следующие компоненты:
1) кровь и лимфу;
2) органы кроветворения
и иммунопоэза;
3) клетки крови, выселившиеся
из крови в соединительную
и эпителиальную ткани и способные
вернуться (рециркулировать) снова
в кровеносное русло (лимфоциты).
Кровь, лимфа и рыхлая неоформленная
соединительная ткань составляют внутреннюю
среду организма.