Разработка технологии желатиновых капсул с глибенкламидом

  Желатин  обладает рядом недостатков, поэтому в настоящее время ведутся разработки альтернативных материалов для изготовления капсул.

В последнее время предлагаются различные водорастворимые производные целлюлозы. Гуммиарабик, будучи природным биологически инертным полимером, представляет значительный интерес в качестве материала для замены желатины при производстве мягких и твердых капсул медицинского назначения. Гуммиарабик является камедью тропической акации Acacia Senegal и имеет сложное химическое строение макромолекул. В его состав входят элементарные звенья пентоз, метилпентоз, гексоз и полиуроновых кислот, определенным образом связанных друг с другом. Основной скелет макромолекул гуммиарабика построен из звеньев галактозы и маннозы, тогда как боковые ответвления содержат пентозные и ксилозные звенья. Остатки маннозы также входят в состав главной цепи или ответвленных участков. Из уроновых кислот содержатся преимущественно звенья глюкуроновой

кислоты, присоединенные к галактозным или маннозным  звеньям [5].

Так как чистый гуммиарабик образует хрупкие пленки без введения

пластификаторов, проводились разработки по его химической модификации.

 Так же  ведутся разработки по применению  в место желатина различных  материалов. Такими материалами могут являться казеин, зеин, простые и сложные эфиры целлюлозы и некоторые синтетические полимеры (например, сополимер метакриламида и метакриловой кислоты и др.) [Однако широкого практического применения для фармацевтических капсул эти вещества не нашли, и поэтому до настоящего времени фармацевтическая промышленность пользуется преимущественно желатиновыми капсулами.

Кроме желатина, в составе оболочек присутствует целый ряд вспомогательных ингредиентов:

-пластификаторы  — вещества, придающие необходимую  эластичность оболочкам капсул. Наиболее широко для этих целей используется глицерин, могут также применяться сорбит, полиэтиленгликоли, ряд других веществ или их композиций. Количество пластификаторов может достигать 50% от общей массы капсул;

-консерванты  — вещества, предотвращающие возможность  микробной загрязненности желатиновых капсул. Рациональнее всего для этих целей использовать смесь метил- и этилпарабена (нипагин и нипазол), возможно также применение салициловой и сорбиновой кислот, некоторых их производных;  
-прочие добавки — вещества, введение которых в состав желатиновых масс для получения оболочек капсул в ряде случаев является необходимым.

Среди них следует  отметить следующие:

         1-красители — в настоящее время все капсулы, за редким исключением, окрашиваются для придания им более эстетичного вида. Разные окрашивания удобны и при выпуске различных наименований препаратов в форме капсул, так как позволяют различать продукцию по цвету. В качестве красителей могут использоваться вещества природного происхождения (карминовая кислота, хлорофилл, b-каротин и др.), неорганические пигменты (желтая, красная и черная окись железа, двуокись титана), а также органические красители, разрешенные к медицинскому применению (при этом их количество в одной капсуле не превышает, как правило, 50мкг); Индигокармин -динатриевая соль индиго-5,5¢-дисульфокислоты, получаемая сульфированием индиго,темно-синий порошок или гранулят, синий раствор в воде.Краситель применяется один или в смеси с другими красителями для окрашивания кондитерских изделий, ликеров, десертов, мороженого и т.п. Смешиванием с желтыми красителями (Е102, Е104) можно получить зеленый, с красными (Е122, Е123, Е124, Е129) – фиолетовый, с желтыми, красными и оранжевым (Е110) – красители от коричневого до черного. В ЕС индигокармин разрешен и применяется для окрашивания всех фармацевтических и косметических средств, а также в качестве красителя шерсти, шелка, хлопка, для производства чернил. В России разрешен для приготовления таблеток.

Для различных  продуктов дозировка составляет 0,01 – 0,5 г/кг.

           2-замутнители — вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию. Чаще всего для этих целей используют двуокись титана, реже — гидроксид алюминия, карбонат кальция;  
         3-водопоглощающие агенты — вещества, позволяющие предотвратить возможность оттягивания влаги из оболочки капсулы гигроскопичными веществами, которые могут использоваться при наполнении капсул. Для этой цели рекомендуется использовать полипептиды, олигосахариды, крахмал и его производные, некоторые другие вещества;  
           4-дезинтегранты — ингредиенты, способствующие сохранению показателя распадаемости капсул при длительном хранении (желатин, являясь продуктом переработки коллагена, обладает свойством «старения»), а также достижению быстрого высвобождения содержимого из лекарственной формы. В этом качестве могут использоваться аминокислоты, протеины, казеин, кроскармеллоза, твины, гидрокарбонат натрия. Для достижения быстрой распадаемости оболочек капсул может быть также применена технология диспергирования некоторых газов (кислород, азот, окись углерода, аргон и другие) в желатиновую массу (что, кроме прочего, позволяет экономить материал оболочки). Заслуживает также внимания предложенный японскими учеными оригинальный способ обработки самого желатина янтарным ангидридом;

          5-скользящие — агенты, предотвращающие возможное слипание капсул (актуально прежде всего для мягких капсул, реализуемых в странах с жарким климатом и при невозможности соблюдения правил хранения этой лекарственной формы),— в частности Д-маннит, Д-сорбит, ксилит. Могут вводиться и другие добавки. По своей природе скользящие вещества можно разбить на две группы: 

1) жиры и жироподобные  вещества: парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния, чистая стеариновая кислота (≤ 1%).  
2) порошковидные вещества: тальк, крахмал и твин-80.  
Талька  добавляют не больше 3%, т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки. Порошкообразные вещества находят большее применение, чем жировые, поскольку последние отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. 
По своим функциям скользящие вещества делятся на 3 группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию.               Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества.  
       Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.  
Еще одна функция, которая которые выполняют скользящие вещества: снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.  
           Эти вещества целесообразно вводить в состав капсулируемых масс в высокодисперсном состоянии. Чем больше степень измельчения, тем больше поверхность капсулируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть.  Снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.  Тальк- природный минерал, гидроксилат магния. Не имеет запаха, практически не растворим в воде и слабых растворах кислот и щелочей. Внешняя поверхность чешуек не содержит ни гидроксильных групп, ни активных ионов, что обуславливает высокую химическую стойкость и гидрофобность талька. Трехслойные кристаллы талька, обладая очень сильной внутренней связью, сами между собой связаны очень слабо. Это определяет многие физические и механические свойства талька: мягкость, жирность, скользкость, прилипаемость, легкую расщепляемость и измельчаемость.

        В состав массы для наполнения капсул с целью придания ей необходимых технологических характеристик, а также задания, при необходимости, биофармацевтических свойств, кроме фармакологически активного вещества вводятся вспомогательные ингредиенты, которые должны быть биологически индифферентными. Чаще всего применяются:  
-наполнители, или разбавители — придают массе для наполнения капсул необходимый оптимальный объем. Для этих целей при изготовлении препаратов в форме твердых капсул применяются сахар молочный, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), кальция фосфат двухосновный и другие вещества, которые позволяют регулировать объемную плотность и придавать наполнителю необходимую сыпучесть, а МКЦ, кроме того, позволяет замедлить процесс всасывания, что важно для пролонгирования действия препарата. Для мягких желатиновых капсул в качестве индифферентного наполнителя могут использоваться растительные масла, смеси полиэтиленоксидов, значительно реже — силиконовые масла и сложнокомпонентные составы, включающие, кроме вышеуказанных, глицерин, пропиленгликоль, твин-80 и другие;  
скользящие — придают наполнителю для твердых капсул необходимую сыпучесть. Обычно используются кальция или магния стеарат, стеариновую кислоту, тальк. Их количество, как правило, составляет0,5–2,0%;  
-дезинтегранты — вещества, способствующие деагрегации инкапсулированной порошковой массы. Установлено, что утрамбованные порошки в капсулах распадаются в 2 раза дольше, чем свободно заполненные, но разница становится незначительной при введении дезинтегрантов. В этом качестве применяют в основном аэросил (коллоидная двуокись кремния), тальк, карбонат кальция;  
тиксотропы — вещества, которые придают необходимую текучесть наполнителям: уменьшают вязкость пастообразных масс при допустимом нагревании (в этом качестве может, в частности, использоваться этиловый спирт), либо увеличивают вязкость легкотекучих масс для наполнения капсул (важно прежде всего для заполнения твердых желатиновых капсул, в состав масс для наполнения которых могут вводиться с этой целью полиэтиленгликоли, воски, соевый лецитин и др.);  
при необходимости могут вводиться и другие добавки.

Производство капсул.

        Капсулы (от лат. Capsula – футляр, оболочка, коробочка) – дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в  оболочку. Капсулы широко распространены, что объясняется рядом ее особенностей: точность дозирования, лекарственные вещества защищены от воздействия света, воздуха, влаги, в некоторых случаях исключается их неприятный вкус и запах. Капсулы имеют хороший внешний вид и легко проглатываются, способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, характеризуются высокой  биологической доступностью. Производство их почти полностью механизировано или автоматизировано. Недостатки капсул связаны с гигроскопичностью желатина, из которого в основном производят оболочки.

       Различают два типа капсул: твердые с крышечками и мягкие с цельной оболочкой.

           Твердые  капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, иногда за счет специальных канав и выступов для обеспечения «замка». В зависимости от средней вместимости их выпускают восьми размеров от «000» (наибольшего) до «5» (наименьшего)

           Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных размеров, вместимостью 1,5 мл. со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества. Капсулы вместимостью 0,1-0,2 мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда «жемчужины» или перлы, а с удлиненной шейкой – тубатины, из которых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки (предназначены для детей).

Технология желатиновых капсул

Производство  капсул состоит из следующих основных стадий: 1.приготовление желатиновой массы,

2. получение оболочек – формирование капсул,

3.наполнение,

4. покрытие капсул оболочками,

5.контроль качества.

В процессе изготовления капсул отдельные стадии могут совмещаться.

При производстве капсул используют следующие расчеты:

Дозировка капсул при капсулировании : 
Масса содержимого одной капсулы (М):

М= (М1 - М2)/10

где: М - средняя масса содержимого одной капсулы, г; M1 - общая масса десяти капсул, г; М2 - масса оболочки десяти капсул.

Отклонение  в массе содержимого одной капсулы допускается в пределах + 10 % от указанной в ФС. 
Масса оболочки должна быть не менее 30 % от массы содержимого одной капсулы и устанавливается технологом производственного участка. 

Определение массы  содержимого капсул проводят в вентиляционном шкафу при включенной вентиляции. Доставку эфира медицинского на рабочее место осуществляют ежесменно из расходной кладовой в количестве, не превышающем 0,5 л в бутыли из темного стекла вместимостью 1 л. При переноске и хранении бутыль с эфиром медицинским устанавливают в емкость с крышкой на песчаную подушку, высотой от 5 до 7 см.

Приготовление желатиновой массы

         Желатиновая масса во многом определяет качество капсул. Главными составными частями массы являются желатин, глицерин и вода в разных количествах в зависимости от вида капсул. Для твердых капсул масса содержит небольшое количество глицерина (до 0,3%), для мягких – его количество увеличивается до 20-25%.

           Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25-30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и подводкой вакуума. Для получения устойчивой в отношении бактерий и плесени массы инвентарь и производственные помещения подвергают 2 раза в месяц дезинфекции, а аппараты после каждой загрузки пропаривают острым паром в течение 1 ч.

         В зависимости от вида капсул, свойств капсулируемых препаратов определяется состав и метод получения желатиновой массы:

1) с набуханием желатина - желатин в реакторе заливают водой (температура 15-18⁰С) на 1,5-2ч, затем расплавляют его при температуре 45-75⁰С (в зависимости от концентрации желатина) при перемешивании в течение вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5-2ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при температуре 50 или 60⁰С (в зависимости от концентрации желатина) для стабилизации 2,5-3ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости. Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и применяется обычно для получения капсул методом штампования.

2) без набухания желатина  - в воде нагретой в реакторе до 70-75⁰С, растворяют последовательно консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5-3 ч при температуре 45-50⁰С. Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования при постоянной температуре.

Получение оболочек – формирование капсул

     Существуют 3 метода получения желатиновых капсул: «погружение», капельный, прессование (штампование).