Разработка технологии желатиновых капсул с глибенкламидом

        Метод «погружения» состоит в том, что в термостатирующую емкость с подготовленной желатиновой массой погружают металлические формы-штифты (оливы), разной величины и формы, укрепленные на раме, которые поднимают с одновременным вращением для равномерного распределения на них массы и проводят по конвейеру через кондиционированные сушилки.

               Образовавшиеся капсулы подрезают и снимают их половинки – корпус и крышечку и затем комплектуют.

        При получении мягких капсул желатиновую оболочку охлаждают, снимают с форм, наполняют масляными растворами или суспензиями лекарственных веществ и запаивают. Все эти процессы механизированы и осуществляются на капсульных машинах различного типа, которые отличаются формой рам-держателей со штифтами, их количеством, механизмами устройства.

         Цилиндрические формы- штифты на раме-держателе плавно погружаются при помощи автоматического устройства в желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются и проходят несколько стадий сушки, сначала при температуре воздуха 26-27⁰С и относительной влажности 45-50 %, затем при температуре 18⁰С и относительной влажности 70-75%. Из сушильной установки рамы попарно подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где происходит комплектование капсул. Формы-штифты очищаются, смазываются растительными и минеральными маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45-47 мин. Полученные пустые капсулы с крышечками наполняются лекарственными веществами на специальных автоматах или поступают в аптеки пустыми, а там заполняются нужными веществами. Для получения мягких капсул (с капельной запайкой) метод низкопроизводителен, трудоемок и применяется сегодня только в лабораторных условиях, то для получения твердых капсул он нашел широкое применение в промышленности, являясь, по сути, единственным.

           Капельный метод  самый молодой метод, впервые появившийся в 60-х годах (внедрен в производство голландской фирмой «Interfarm Biussum»). Позволяет получать мягкие бесшовные желатиновые капсулы строго сферической формы. Получения желатиновых капсул основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного вещества. Полностью автоматизированный процесс впервые предложен голландской фирмой «Globex». Маслообразный препарат из резервуара с автоматическим поддержанием температуры поступает в дозирующее устройство, оттуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой в жихлерный узел, где происходит формирование капель. С помощью пульсатора  капли отрываются и поступают в охладитель, представляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемещения капсул, которые в готовом виде поступают в сосуд, заполненный охлажденным до +4 С маслом оливковым или парафином жидким +8. Подача охлажденного масла к пульсатору и охладителю происходит с помощью системы насосов. Капсулы промывают и сушат в специальной камере.

       Метод характеризуется высокой производительностью  28-100 тыс/ч, точностью дозирования лекарственного вещества  +(-)3%, гигиеничностью, прочностью, выпуском капсул хорошего внешнего вида.

Недостатки  метода связаны с возможностью применения капсулируемых веществ с плотностью и вязкостью, близких к маслу. Поэтому капельный метод применяется главным образом для капсулирования жидких веществ: витаминов A, D, E, K, раствора нитроглицерина и др. Некоторыми зарубежными фирмами и исследователями проводились работы по изготовлению мягких желатиновых капсул, содержащих твердый наполнитель (порошки или их смеси), однако практического распространения эти разработки не получили, оказавшись нерациональными.

          Метод прессования (штампования) заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы, используя несколько типов машин.

         На машинах типа KS4 желатиновую ленту, полученную из желатино-глицериновой массы, отвердевшую и высушенную, помещают на  нижнюю часть матрицы, внутрь которой поступает горячая вода (45-55 С). Лента слегка расплавляется и заполняет углубления матрицы, в которое поступает лекарственное вещество. Сверху накладывают вторую желатиновую ленту и накрывают верхней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс, где вырезают капсулы со швом по периметру. Машины малопроизводительны и в настоящее время заменены более современным оборудованием.

             Американский инженер Р.И. Шерер предложил  горизонтальный капсульный пресс заменить  двумя противоположно вращающимися барабанами, снабженными рядами винторезных матриц . Две непрерывные желатиновые ленты накладываются на вращающиеся барабаны с противоположных концов, по мере того, как винторезные формы совмещаются, производится наполнение капсул жидкими или пастообразными лекарственными веществами, через клинообразное устройство образовавшиеся капсулы вырезаются и выталкиваются в охлаждающие емкости. Эти машины высокопроизводительны (до 20 тыс/ч) и отличаются высокой точностью дозирования +(-) 1 %.

          Для получения мягких желатиновых капсул предназначена автоматическая линия SS-1фирмы «Leiner” (Англия). Желатиновая масса из термостата , имеющего нагревательный элемент с терморегулятором и циферблатным термометром, самотеком поступает по двум обогревательным шлангам в правый и левый распределительные бункеры с нагревательными элементами  и затворами. Режим работы нагревательных элементов задается на пульте управления. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации регулируется подъемом или опусканием зазора и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Барабаны желатинизации охлаждаются воздухом, поступающим от кондиционера. Температура и относительная влажность воздуха регулируются задающим устройством и контролируются термометром, скорость движения – заслонкой. Желатиновая масса выливается на охлажденный вращающийся барабан, застывает на нем в виде ленты, которая поступает на узел для нанесения на обе ее стороны парафина жидкого (для лучшего скольжения). Каландровыми валками  желатиновые ленты протягиваются между инъекционным сегментом и двумя вращающимися навстречу друг другу штамповочными валками. Инъекционный сегмент имеет нагревательные элементы, режим работы которых задается на пульте управления. На цилиндрических штамповочных валках помещены матрицы с выступом . При прохождении между нагретым инъекционным сегиентом и валками ленты нагреваются. При подаче лекарственного вещества из питательного бункера с помощью дозаторного насоса ленты вдавливаются в матрицы, одновременно под давлением выступов получают половинки капсулы, которые склеиваются между собой горизонтальным швом. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы. Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24 С и относительной влажности 20-35%, а затем в тонельной сушилке в течение 12-18ч до содержания влаги не более 10%. В настоящее время в мире работает около 400 автоматов по изготовлению капсул ротационно-матричным методом (выпускаются итальянской фирмой «Pharmagel», канадской «Capsule Technology International», корейской «Lucky Gold Star» и др.)

Сушка капсул.

      Сушку производят в шкафу с принудительной циркуляцией воздуха при t = 23 – 26 С в течение 20 часов. Капсулы перемешивают при сушке.

Шлифовка капсул.

           Делают с целью удаления масел и др. загрязнений с поверхности капсул. Для этого капсулы помещают в емкость, заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом, выдерживая при постоянном перемешивании 5 – 10 минут. Затем капсулы выгружают в сетку, дают стечь, пересыпаю на сетку выстланную пергаментом, и сушат в шкафу. Вторая сушка – для удаления растворителя – в течение 4 часов воздухом при t = 23 – 26 С. После этого снова капсулы заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом и 2 – 3 мин перемешивают. Затем капсулы высыпают на решетки, выстланные чистым пергаментом и сушат при t = 20 – 22 С воздухом в течение 1,5 часа для доведения влажности оболочек до 8 – 10%. Высушенные капсулы фасуют в баночки.

Регенерация отбракованных капсул.

        Дефектные капсулы разрезают и отделяют оболочки от раствора препарата с помощью центрифуги. Оболочки регенерируют и пускают в производство капсул отдельно.

Наполнение капсул

      Практическое применение находят твердые капсулы, заполняемые жидким содержимым (чаще это жирорастворимые витамины). При этом для предотвращения возможности вытекания наполнителя производят герметичное запечатывание места соединения корпуса и крышечки, что может быть достигнуто различными способами: механической термической сваркой, наложением бандажа сложнокомпонентными растворами, содержащими желатин, ультразвуковой сваркой, низкомолекулярной термической герметизацией, нанесением пленочного покрытия на поверхность капсулы.         

 Если при получении  мягких желатиновых капсул их  изготовление и наполнение производятся  одновременно, то для твердых желатиновых капсул эти процессы осуществляются отдельно: сперва капсула получается и формуется, а затем заполняется наполнителем на отдельном оборудовании (и, чаще всего, на другом производстве).

Для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью. 
         Устройства по наполнению твердых желатиновых капсул обычно осуществляют следующие операции:  
-ориентированная установка пустых капсул в гнезда дозаторов (крышечкой вверх);  
-открывание капсул (разъединение корпуса и крышечки);  
-наполнение корпуса капсул содержимым;  
-закрывание капсул (плотное соединение корпуса и крышечки);  
-выталкивание наполненных капсул в приемник.

               В зависимости от текучести и зернистости фасуемого лекарственного вещества автоматы строятся со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами. В автоматах MG-2 (Италия) закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого они поступают в блок питания и ориентации, имеющий 20 питательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются лекарственным веществом, закрываются и заклеиваются, а затем передаются для очистки снаружи от лекарственных  веществ и полировки.

Кроме того, на полностью автоматических устройствах  производится также отбраковывание нераскрытых капсул, обеспыливание, удаление при помощи специальных  отсосов рассыпавшегося наполнителя, чистка втулок.

         Устройства по наполнению твердых капсул могут быть:  
- ручными или полуавтоматическими, которые предназначены преимущественно для нужд аптек, лабораторий или небольших производств (возможная производительность — до 6 тысяч капсул в час и точностью дозирования 2-5%). Наполнение на них осуществляется методом набивания, при этом масса для наполнения капсулы должна быть пропорциональна ее объему;  
- полностью автоматическими — для промышленного производства; при этом применяется поршневой метод наполнения с использованием дозаторов, а наполняющие устройства могут быть с периодическим или непрерывным перемещением.  
Для наполнения капсул пеллетами или микрокапсулами могут применяться устройства, производящие заполнение методами набивания, поштучного наполнения, с использованием двойной заслонки, с использованием поршня, с использованием дозировочных цилиндров, а также с использованием дозировочной трубки.

        Наполнение капсул таблетками или драже (или их комбинациями) осуществляется с использованием заслонки.

          В случае, если твердые желатиновые капсулы необходимо заполнить жидкостями или пастообразными наполнителями, применяются специальные насосы.  
       Кроме фармакологически активного вещества в состав массы для наполнения капсул с целью придания ей необходимых технологических характеристик, а также задания, при необходимости, биофармацевтических свойств, вводятся вспомогательные ингредиенты, которые должны быть биологически индифферентными.

Покрытие капсул оболочками

          В связи с расширением ассортимента лекарственных веществ, выпускаемых в капсулах, все большее распространение в последние годы находят капсулы с заданными свойствами по высвобождению действующего вещества — это кишечнорастворимые капсулы (с высвобождением лекарственной субстанции в кишечнике) и так называемые капсулы-ретард (с пролонгированным высвобождением).  Создание кишечнорастворимых лекарственных форм осуществляется с целью предотвращения высвобождения активного ингредиента в желудке (для обеспечения стабильности лекарственного вещества, предотвращения снижения его концентрации под действием желудочного сока, уменьшения возможных побочных явлений, предотвращения возможной нежелательной нейтрализации желудочного сока и т. д.).

        Получение кишечнорастворимых капсул может осуществляться несколькими способами:

- введение так называемых отвердителей в состав массы для получения оболочки капсул. В этом качестве могут применяться некоторые альдегиды, альгинат натрия, другие вещества. Метод не получил широкого распространения;  
- обработка оболочек готовых и заполненных капсул определенными веществами для придания ей большей твердости (например формальдегидом) с целью продления времени распадаемости капсулы, чтобы она успела попасть в тонкий кишечник неповрежденной. Этот метод в настоящее время также практически не применяется из-за своей нерациональности и небезопасности для производственного персонала;  
         Нанесение пленочных покрытий на готовую и заполненную капсулу. Для покрытия капсул используют специальные составы, основными компонентами которых чаще всего являются шеллак, производные целлюлозы (например простые или сложные эфиры), полиметакрилаты, сополимеры (стирола и малеиновой кислоты, винилацетата и капроновой кислоты и др.) природные воски, альгинат натрия и другие ; придание кишечнорастворимых свойств самому наполнителю — кишечнорастворимые пленочные покрытия наносятся непосредственно на гранулы, пеллеты или микрокапсулы. Наряду с предыдущим, этот метод на сегодняшний день наиболее употребляем в производстве кишечнорастворимых препаратов в форме капсул.

        Для придания пролонгированных свойств капсулированным препаратам используют технологические приемы введения специальных ингредиентов в состав наполнителя для капсул. Обычно применяют комбинации веществ, препятствующих быстрому высвобождению действующих компонентов лекарственной формы, среди которых наиболее употребляемы индифферентные для организма человека акриловые полимеры (Eudragit нескольких марок), производные целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и др.), некоторые другие вещества.

Контроль качества

       При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость, растворение.

        При определении средней массы взвешивают 20 невскрытых капсул для определения их средней массы, затем – каждую отдельно и сравнивают с ней. Отклонение не должно превышать =(-) 10%. Осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют полностью все содержимое и взвешивают каждую оболочку.            Для мягких капсул с жидким или пастообразным содержанием перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с последующим его удалением на воздухе. Определяют среднюю массу содержимого и, если нет других указаний в частных статьях, ее отклонение от содержимого каждой капсулы не должно превышать =(-) 10%. В 2 капсулах допускается отклонение до =(-) 25%. Если более 2, но не более 6 капсул имеют отклонения от средней массы в пределах 10-25%, то определяют содержание каждой из них и среднюю массу 60 капсул, взяв 40 дополнительно к первоначальному количеству. Не более 6 капсул из 60 могут иметь отклонения от средней массы более =(-) 10% и не должно быть ни одной капсулы, имеющей отклонение более +(-) 25%. Содержимое 20 или 60 капсул используют для количественного определения лекарственных веществ и других показателей, приведенных в частных статьях.