Разработка технологии желатиновых капсул с глибенкламидом

          Определение однородности дозирования при содержании в капсуле 0,05 г и менее лекарственного вещества, испытание проводят согласно статье «Таблетки», если нет других указаний в частных статьях.

Определение распадаемости  и растворения проводят согласно статье «Таблетки». Если нет других указаний в частных статьях, капсулы  должны распадаться или растворяться в ЖКТ не дольше 20 мин. Считается удовлетворительной при растворении в воде не 75% действующего вещества (от содержания в лекарственной форме) за 45 мин. При перемешивании со скоростью 100 об/мин.

Упаковка  должна быть плотно закрыта, предохранять от воздействия влаги.

Хранение –  в условиях, обеспечивающих стабильность в течение установленного срока  годности. Как правило, капсулы хранят в сухом, прохладном месте.

МАТЕРИАЛЬНЫЙ БАЛАНС

Материальный  баланс - это соотношение между  количествами исходных материалов, полученного готового продукта, отходами производства и материальными потерями. Материальный баланс может быть составлен как в отношении всего технологического процесса, так и в отношении каждой отдельной стадии или производственной операции. Он может охватывать все материалы (суммарный баланс) или каждый отдельный компонент.

Уравнение материального  баланса имеет следующий вид:

G, = G₂ + G₃ +G₄ + G₅.

где G₁ - масса исходных материалов; G₂ - готового продукта; G₃ - побочных продуктов; G₄- отбросов; G₅ - материальных потерь,

В случае отсутствия отходов производства уравнение  материального баланса имеет  вид:

G₁ = G₂ + G₅

Технологический выход η - это отношение массы готового продукта G₂ к массе взятых исходных материалов G₁, выраженное в процентах:

η= G₂/ G₁∙100%

Технологическая трата (Σ) - это отношение массы материальных потерь G₅ к массе исходных материалов G₁, выраженное в процентах:

Σ= G₅/ G₁∙100%

Чем меньше технологическая  трата, тем рентабельнее производство.

Расходный коэффициент (К_расх) - это отношение массы взятых исходных материалов к массе полученного готового продукта. К_расх. величина безразмерная, всегда больше единицы, рассчитывается с точностью до 0,001.

К_расх.= G₁/ G₂

Чем меньше К_расх, тем лучше организован технологический процесс.

Пример расчета материального баланса разрабатываемой лекарственной формы – капсулы с глибенкламидом.

Предположим, примерный состав капсул:

Глибенкламид – 15мг;

Лактозы моногидрат – 45мг;

Крахмал – 20мг;

Метилгидроксиэтилцеллюлоза – 80мг

Партия 100 тыс. шт.

Согласно НД на капсулы примерные потери 5%, тогда:

Материальный  баланс:

16800 = 16000 + 800

1) Выход:

      16000

η = ————— х  100 = 95,2%;

16800

2) Трата:

    800

ε = ——— х 100 = 4,76%

  16800

3) Расходный коэффициент:

       16800

Красх. =   ———   = 1,05

                  16000

 

 

 

Аналогичным способом рассчитываются количественные характеристики материального  баланса для всех компонентов  лекарственной формы.

 

Несовместимость лекарственных веществ.

         Несовместимость лекарственных средств- ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия. 
Фармацевтической несовместимостью называется такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменение, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов.  
Изменение, происходящие при совместном применении лекарственных средств, относят к фармакологической несовместимости и рассматривают в курсе фармакологии.

 
Фармацевтическая  несовместимость по характеру процессов, ее вызывающих, делят на 2 группы:  
а) физическая или физико-химическая несовместимость; 
б) химическая несовместимость. 
Это разделение условно, в одном препарате могут сочетаться различные виды несовместимости.

       Нерациональные сочетания несовместимые сочетания 
(ослабление или потеря лечебных свойств) (усиление побочного или токсического действия).

           Учение об универсальности и всемогуществе фармакотерапии (полифармация) получило развитие в последнее десятилетие до нашей эры.  
Лекарственные средства, характерные для этой эпохи, имели сложный состав (терлаки – до 70 компонентов). В таких сложных смесях могли быть и несовместимые компоненты.

          Во времена Галена (II в. н.э.) велась борьба с чрезмерной сложностью рецептов. Принципы простоты и сложности состава лекарственных препаратов чередовались в течение всей истории медицины и фармации. 
За время одной госпитализации больной получает в среднем 8-14 различных препаратов, большинство из которых много компоненты. Более 20% лекарственных осложнений связаны с взаимодействием препаратов в процессе политерапии.

              Проблема предотвращения фармацевтической несовместимости является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов.

Основные способы  предотвращения несовместимости: 
а) использование технологических приемов без изменения состава прописи;  
б) введение в прописи лекарственного препарата вспомогательных веществ или изменение состава прописи; 
в) замене некоторых лекарственных веществ; 
г) замена лекарственной формы.

а) Этот способ сводится к определенной последовательности растворения (смешения) ингредиентов сложного препарата. Например, определенная последовательность растворения компонентов рекомендуется при изготовлении микстур, в состав которой входят соли алкалоидов или синтетических, азотистых оснований (соли слабых оснований и сильных кислот) в сочетании с веществами со щелочной реакцией среды. В некоторых случаях удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастание их значение рН. 
             Раздельное растворение лекарственных веществ в части растворителя, раздельное смешение их с частью основы или др. компонентами препарата и последующее объединение частей применяются для предотвращения несовместимости в порошках, жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и др. ЛФ. 
б) Большую часть случаев несовместимости предотвращают путем применения различных вспомогательных веществ в качестве растворителей, стабилизаторов эмульсий, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, поглотителей влаги, мазевых основ и т.д. 
в) Преодоление несовместимости путем замены: КВr →NaBr; кодеин → кодеина фосфат; кофеин →бензоат натрия → кофеин; натрия тетраборат → кислота борная; фенол жидкий → фенол кристаллический; эуфиллин → теофиллин. 
г) Преодоление несовместимости путем замены микстур порошками; капель на микстуры; порошки на микстуры.

физико-химическая несовместимость - основные причины:

Нерастворимость лекарственных веществ; несмешиваемость  ингредиентов; коагуляция коллоидных систем; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных  веществ. 
 
1-Нерастворимость лекарственных веществ. 
Нерастворимость лекарственных веществ в жидких средах рассматривают как несовместимость в следующих случаях: 
в осадке находятся ядовитые или сильнодействующие вещества; 
при изготовлении образуются грубодисперсная взвесь или осадок, который пристает к стенкам и дну флакона и мешает точному дозированию препарата. 
2-Несмешиваемость ингредиентов. 
Несмешиваемость ингредиентов могут быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями. (эфира), необходимых для растворения части указанной жидкости (воды); Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового. 
3-Коагуляция коллоидных смесей. 
Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными истемами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.  
4-Отсыревание и расплавление сложных порошков. 
Отсыревание и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:  
гигроскопичность смеси веществ обычно больше гигроскопичности составляющих ее ингредиентов;  
выделение воды в результате химической реакции. 
5-Адсорбция лекарственных веществ. 
Адсорбция – концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ → раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья. 
Адсорбционными свойствами обладает активированный уголь, бентонит, глина белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал. 
Химическая несовместимость - основные виды: 
Реакции образования нерастворимых и малорастворимых соединений; гидролиза органических веществ, образования газов; окисления и восстановления. 
 
1.Образование осадков. 
Причиной образования осадков в жидких ЛФ могут быть различные химические процессы ( реакции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные). Многие лекарственные вещества, вступающие в реакции с образованием осадков, относятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных металлов. 
соли слабых оснований и сильных кислот – устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания мало растворимы и выпадают в осадок. Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол. 
           Соли сильных оснований и слабых кислот – кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий неустойчивы в кислой среде и поэтому стабилизируются натрия гидроксидом или натрия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кислотами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфазол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфиллин. 
         Соединения тяжелых металлов (алюминий, ртуть, серебро, свинец, цинк). Они могут образовывать осадки с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами, азотистыми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. К группе щелочноземельных металлов относится кальция хлорид. Он несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут уменьшать нерастворимы или трудно растворимые соли кальция); с солями свинца, серебра (могут образовываться нерастворимые хлориды); с барбиталом натрия – малорастворимая кальциевая соль барбитала. 
 
2. Гидролиз органических веществ. 
Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются сердечные гликозиды из настоя травы горицвета.  
Бензилпенициллина калиевая соль является производным тиазолидина, содержащая очень нестойкое β – лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизуется под действием кислот, щелочей, фермента пенициллиназы и др. веществ. Бензилпенициллин разрушается также при сочетании с окислителями, солями тяжелых металлов, этанолом. В жидких ЛФ БП несовместим с глицерином, нафталином, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адреналина гидрохлоридом, эфидрина гидрохлоридом, йодом, йодидами.  
 
3. Выделение газов. 
При сочетаниях: 
Соль слабой летучей кислоты с относительно сильной кислотой; соль слабого летучего основания с относительно сильным основанием; когда между веществами протекают о –в реакции. 
Слабыми кислотами, из солей которых могут выделяться газы, являются азотистая, тиосерная и угольная. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются оксиды азота, диоксиды серы и углерода. 
При сочетании Na2S2O3 с НСI выделяются серы диоксид и свободная сера. 
 
Na2S2O3 +2HCI →2NaCI + SO2↑ + S↓ 
60% р-р 6% р-р 
На этой реакции основано лечение чесотки. Карбонаты Са и Νа несовместимы с более сильными кислотами, чем угольная: 
СаСО3 + 2НСI → СаСI2 + Н2О + СО2 
Водорода пероксид неустойчив в щелочной среде (разлагается с выделением кислорода):  
2 Н2О2 → 2Н2О + О2↑ 
Поэтому он несовместим со щелочами, карбонатами, боратами, имеющими щелочную реакцию среды. Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под воздействием щелочей газообразного вещества, является аммиак и его соединение с формальдегидом – гексаметилентетрамин. Гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида. 
 
4. Окислительно-восстановительные реакции. 
КМnO4 несовместим с большинством органических лекарственных веществ. В кислой среде  
восстанавливается Мn7+ → Mn2+ в нейтральной и щелочной среде Мn7+ восстанавливают до Мn4+. 
КмnO4, являясь сильным окислителем, несовместим с натрия нитратом (окисление в нитрат), соляной кислотой и ее солями (образование свободного хлора), бромидами (окисление до свободного брома), йодидами (выделение свободного йода), водорода пероксидом (выделение кислорода в кислой среде). Он окисляет этанол в альдегид уксусный и уксусную кислоту, глицерин – в смесь муравьиной, пропионовой, тартроновой и угольной кислот. При растирании КмnО4 с серой, глицерином, этанолом, танином, маслами, сахаром, активированным углем и др. органическими веществами может произойти даже взрыв. 
      Легко окисляются фенолы (фенол, резорцин) и вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, танин, морфин и др.). 
Несовместимость кислоты аскорбиновой обусловлено ее свойствами сильного восстановителя. Она окисляется йодом, цианкобаламином, кислотой фолиевой и др. Кислота аскорбиновая несовместимас гексаметилентетрамином (разложение ГМТА на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением СО2), бензоатами и салицилатами (осаждение т/р бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфонамидов (осаждение н/р барбитуратов и с-а). 
Тиамин (витамин В1) несовместим в нейтральных и щелочных растворах с окислителями (никотинамид и никотиновая кислота). Разлагается восстановителями (глюкоза, натрия сульфит). 
Цианокобаламин (витамин В2) несовместим с окислителями (Н2О2, КмnO4 и др.), восстановителями (натрия бисульфит, цистеин и др.), с тяжелыми металлами. 
         Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин В2), токоферола ацетат (витамин Е ацетат). 
    Легко окисляются амидопирин, анальгин. 
       При окислении амидопирина образуются неактивные окрашенные в сине–фиолетовый цвет соединения. 
Примером современного подхода к предупреждению несовместимости является стабилизация порошков, содержащих кислоту ацетилсалициловую, димедрол, кислоту аскорбиновую и кальция лактат ( «Антигриппин»). В результате взаимодействия кислоты аскорбиновой с димедролом и кальция лактатом порошки при хранении отсыревают и изменяют окраску. При добавлении аэросила порошки пригодны для применения в течение 2 месяцев. Путем раздельного гранулирования кислоты аскорбиновой и остальных компонентов удалось продлить срок годности «Антигриппина» в форме таблеток до 1 года. 

      Рассматривая несовместимость глибенкламида, можно сказать, что при изготовлении капсул  из полимерных материалов, возможна их коагуляция за счет кислой среды в глибенкламиде. При производстве твердых желатиновых капсул различные виды несовместимости не проявляются.

 

 

Технологическая схема производства глибенкламида в твёрдых капсулах.

 

Приготовление желатиновой массы

Формование  капсул

Наполнение  капсул

Смешивание  лекарственных и вспомогательных  веществ

Упаковка заполненных  капсул

 

 

 

 

 

 

 

 

Приготовление желатиновой массы.

 

     Для  получения оболочек капсул применяют  пленкообразующие высокомолекулярные  вещества, способные давать эластичные  пленки, характеризующиеся определенной  механической прочностью. Такими  материалами могут являться казеин, зеин, простые и сложные эфиры целлюлозы и некоторые синтетические полимеры (например, сополимер метакриламида и метакриловой кислоты и др.).  

Однако широкого практического применения для фармацевтических капсул эти вещества не нашли, и поэтому  до настоящего времени для производства капсул применяют желатин.

     Желатин  представляет собой продукт частичного  гидролиза коллагена — распространенного  в природе вещества белковой  природы, образующего главную  составную часть соединительной  ткани позвоночных (прежде всего  в коже, костях, сухожилиях, рогах, копытах). В основе его молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, основными из которых являются глицин (до 30%), а также аланин, пролин, гидроксипролин, глутамин.

Использование желатина при  изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Для того, чтобы изготовить непрозрачные капсулы в желатиновую массу добавляем замутнитель.

Замутнители —  вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию. В качестве замутнителя используем оксид титана.         Для получения капсул синего цвета добавляем краситель – индигокармин. Темно-синий порошок. Растворим в 100 частях воды с образованием темно-синего раствора.

       Желатиновую  массу готовят в эмалированном  реакторе с паровой  рубашкой, снабженном якорной мешалкой. В  воде, нагретой в реакторе до 70 -75ºС, растворяют краситель индигокармин  и загружают желатин при выключенной мешалке, в растворе желатина диспергируют оксид титана. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5 – 3 часа при t = 45 - 50ºС.

      Реактор представляет собой металлический  бак с полусферическим дном. В  крышку реактора вмонтированы загрузочная воронка, клапаны, патрубки м штуцеры для введения различных веществ. Внутри корпуса помещена якорная мешалка, которая приводится в движение электромотором. Корпус реактора имеет паровую рубашку, к которой может подводится как холодная, так и горячая вода. 

Изготовление оболочек капсул способом погружения.

  Цилиндрические  формы – штифты на раме-держателе  плавно погружаются при помощи  автоматического устройства в  желатиновую массу и, вращаясь  вокруг своей оси, поднимаются  и проходят несколько стадий сушки, сначала при tº воздуха = 26 - 27ºС и относительная влажность 45 – 50%, затем при t = 18ºС и относительной влажности 70 – 75%. Из сушильной установки рамы попарно (одна с донышком, другая с крышечками) подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где происходит комплектование капсул. Формы-штифты очищаются, смазываются растительными или минеральными маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45 – 47 минут. Существуют несколько размеров капсул. Выбор размера капсулы зависит от массы дозируемого вещества.

Размер  капсул	Объем тела   капсулы, см3	Доза порошка, в г
		0,6 г/см3	0,8 г/см3	1,0 г/см3	1,2 г/см3
00	0,95	0,57	0,76	0,95	1,14
0 el (удлинен.)	0,78	0,468	0,624	0,78	0,936
0	0,68	0,408	0,544	0,68	0,816
1	0,48	0,288	0,384	0,48	0,576
2	0,37	0,22	0,296	0,37	0,444
3	0,27	0,162	0,216	0,27	0,324