Требование GMP к организации производства

 

 Классы чистоты производственных  помещений и участков при изготовлении  твердых лекарственных форм представлены  в таблице 2.

Таблица 2

Класс чистоты	Название помещения, участка, операции	Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м3 воздуха, КОЕ
С	Помещение получения пустых желатиновых капсул на автоматических линиях	100
D	Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления  растворов для грануляции (сахарный сироп, крахмальный клейстер, водно-спиртовые  и другие растворы ), операции смешивания лекарственных и вспомагательных веществ, влажной грануляции и сушки гранулята, участок таблетирования, наполнения желатиновых капсул, полировки и отбраковки наполненных капсул, покрытие таблеток оболочками. Помещение вскрытия упаковок порошками лекарственных веществ, измельчения и просеивания, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки ГЛС	500
“К”	Остальные производственные помещения и участки, в том  числе фасовки лекарственных  трав и сборов	Рекомендации п. 4.2, настоящих МУ

 

 Классы чистоты производственных  помещений и участков при изготовлении  мягких лекарственных форм представлены  в таблице 3.

Таблица 3.

Класс чистоты	Название помещения, участка, операции	Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м3 воздуха, КОЕ
D	Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления  мягких лекарственных форм (концентратов, мазевой и свечной основ, водных растворов лекарственных веществ  для гелей и эмульсионных мазей, эмульгирования, гомогенизации и  др.) Участки вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, отвешивания компонентов, расплавление и фильтрация, приготовления эмульгатора, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки мягких лекарственных форм (в тубы банки, пленки из полимерных материалов и др.).	500
“К”	Остальные производственные помещения и участки.	Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

 

 Классы чистоты производственных  помещений и участков при изготовлении  жидких лекарственных форм приведены  в таблице 4.

Таблица 4.

Класс чистоты	Название помещения, участка, операции	Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м воздуха, КОЕ
D	Помещения подготовки материалов первичной упаковки, получение сиропа. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, измельчения  и просеивания (для суспензий) и  т.д., приготовления дезинфицирующих  растворов, тонкой фильтрации перед  розливом, фасовки (розлив) и первичной  упаковки жидких лекарственных форм	500
“К”	Остальные производственные помещения и участки, в том  числе участки растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).	Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

 

Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении аэрозольных лекарственных форм представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Класс чистоты	Название помещения, участка, операции	Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м3воздуха, КОЕ
D	Помещения подготовки материалов первичной упаковки (аэрозольных  баллонов), приготовления растворов  для заполнения аэрозольных баллонов. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, приготовления  дезинфицирующих растворов, фасовки (наполнение аэрозольных баллонов растворами, пропелентом) укупорки, насадки распылительных колпачков и упаковки баллонов	500
“К”	Остальные производственные помещения и участки.	Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

 

Классы чистоты лабораторных помещений и зон представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Класс чистоты	Название помещения, участка, операции	Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м3  воздуха, КОЕ
А	Зона посева.	менее 1
D	Помещение посевов в микробиологической лаборатории.	500
D	Экспресс-лаборатория (в  комплексе "чистых" производственных помещений).	500
“К”	Остальные лабораторные помещения  и участки.	Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

 

Вторая гардеробная и  вторая умывальная (санитарный пропускник) должны иметь в оснащенном состоянии  тот же класс чистоты, что и  помещение, в которое они ведут.

 

Тема «Экстракты жидкие, густые, сухие, масляные».

1. Характеристика жидких экстрактов, технологические стадии получения жидких экстрактов

Жидкие экстракты – это жидкие концентрированные водно-спиртовые извлечения из ЛРС, получаемые в соотношении 1:1. На фармацевтических предприятиях жидкие экстракты готовят по массе (из 1 кг сырья получают 1 кг жидкого экстракта).

Жидкие экстракты нашли широкое распространение в фармацевтической промышленности, т.к. имеют следующие преимущества: 1) одинаковые соотношения между действующими веществами, содержащимися в лекарственном сырье и в готовом препарате; 2) удобство в отмеривании в условиях аптек бюретками и пипетками; 3) возможность получения без применения выпаривания позволяет получить жидкие экстракты, содержащие летучие вещества (эфирные масла).

К недостаткам жидких экстрактов относятся: 1) насыщенность их сопутствующими веществами, извлеченными из растительного сырья; 2) появление осадков при незначительных понижениях температуры или частичном испарении спирта; 3) необходимость в герметической укупорке и хранении при температуре 15-20°С; 4) жидкие экстракты содержат большие объемы экстрагента, ввиду чего являются малотранспортабельными препаратами.

 Способы получения

Жидкие экстракты получают методами перколяции, реперколяции (в различных вариантах), дробной мацерации в различных модификациях, растворением густых и сухих экстрактов. Лучшие по качеству жидкие экстракты получают при использовании методов приготовления, исключающих упаривание.

Перколяция в производстве жидких экстрактов на стадиях набухания и настаивания ничем не отличается от перколяции в производстве настоек. На стадии собственноперколяции процесс проводится аналогично и с той же скоростью, как для настоек. Отличие состоит в сборе готовых извлечений. Для жидких экстрактов извлечения разделяют на две порции. Первую порцию в количестве 85% по отношению к массе сырья собирают в отдельную емкость. Затем подставляют другую емкость ведутперколяцию до полного истощения сырья. При этом получают в 5-8 раз (по отношению к массе загруженного в перколятор сырья) больше слабых вытяжек, которые называют«отпуском». Этот «отпуск» упаривают под вакуумом при температуре 50-60°С до 15% по отношению к массе сырья, загруженного в перколятор. После охлаждения этотсгущенный остаток растворяют в первой порции извлечения. Получают вытяжки в соотношении 1:1 по отношению к сырью.

Реперколяция, т.е. повторная (многократная) перколяция, позволяющая максимально использовать растворяющую способность экстрагента, получить концентрированные извлечения при полном истощении сырья. Во всех случаях процесс проводят в нескольких перколяторах (от 3-х до 10-ти), которые работают во взаимосвязи, так называемой батарее перколяторов. В этой батарее слив готового продукта проводят из «головного» перколятора, в котором всегда свежее сырье, а свежий экстрагент подают в «хвостовой» перколятор, в котором самое истощенное сырье. Извлечениями из «хвостового» перколятора обрабатывают сырье в предыдущемперколяторе и так во всей батарее – последующее сырье экстрагируется извлечениями, полученными из предыдущих перколяторов. Таким образом от 1-го до последнегоперколятора в батарее осуществляется противоток сырья и экстрагента. По мере истощения сырья изменяется положение «головного» и «хвостового» перколяторов.

Существуют различные  варианты реперколяции с делением сырья на равные и неравные части, с законченным и незаконченным циклом. Некоторые из них позволяют получить концентрированные вытяжки без последующего упаривания.

Реперколяция с делением сырья на равные части с незаконченным циклом

Первую порцию сырья предназначенную  для загрузки предварительно замачивают равным или половинным объемом экстрагента по отношению к массе сырья. После набухания в течение 4-6 часов материал укладывают в перколятор №1 и настаивают 24 часа с двойным по отношению к массе сырья объемом экстрагента. По истечении указанного времени проводят перколирование до полного истощения сырья с разделением вытяжек на первую порцию в количестве 80% по отношению к массе сырья, которую считают готовым продуктом; вторую порцию – (менее концентрированные извлечения) в количестве, равном массе сырья и предназначенный для намачивания сырья для 2-го перколятора; третью порцию – второй отпуск, в двукратном количестве по отношению к массе сырья и предназначенный для настаивания сырья во 2-м перколяторе; четвертую порцию – третий отпуск в количестве, примерно в 6 раз превышающем массу сырья и предназначенный для экстрагирования (перколирования) сырья во второмперколяторе. Из 2-го перколятора получают 100% готового продукта по отношению к массе сырья в перколяторе и собирают отпуски для работы с сырьем в следующемперколяторе. Из последнего перколятора получают 100% готового продукта и отпуски, которые используют для обработки следующей партии аналогичного сырья. Все порции готового продукта, полученные из каждого перколятора, объединяют.

Реперколяция с делением сырья на равные части с законченным циклом проводится в батарее перколяторов (рис. 1.7). Количество перколяторов в батареезависит от свойств сырья, чем труднее экстрагируется сырье, тем большее число перколяторов входит в батарею .

Сырье разделенное на равные части загружают в перколяторы. В 1-ом перколяторе сырье замачивают для набухания, которое проходит в течение 4-6 часов, после чего вперколятор подают экстрагент до«зеркала» и настаивают в течение 24ч. Затем перколируют в отдельную емкость, получая 80% готового продукта (Г.П.1-80%) по отношению к массе сырья в этом перколяторе.

Перколирование продолжают до полного истощения сырья в другую емкость – получают «отпуск 1». Этим «отпуском 1» проводят намачивание, настаивание иперколирование сырья во II-м перколяторе, из которого получают готовый продукт (Г.П.2-100%) в количестве равном 100% от массы сырья в перколяторе и «отпуск 2».Отпуском 2 проводят намачивание, настаивание и перколирование сырья в ІІІ-м перколяторе из которого получают (Г.П.3-100%) готовый продукт 3 в количестве равном 100% от массы сырья в перколяторе и «отпуск 3». Так ведут процесс в каждом последующем перколяторе, если их больше 3-х. Отпуск последнего перколятора упаривают до недостающих 20% готового продукта, слитого из 1-го перколятора. При этом получают на 300 кг сырья жидкого экстракта: 80+100+100+20=300 л (кг), т.е. соотношение 1:1.

 

Схема реперколяции с делением сырья на равные части с законченным циклом: 
Г.П.1 – первая порция готового продукта, 80%; 
Г.П.2 – вторая порция готового продукта, 100%; 
Г.П.3 – третья порция готового продукта, 100%; 
1,2,3 отпуски – соответственно из I-го, II-го и III-го перколяторов.

Реперколяция по Босину. По этому методу сырье загружают в равных количествах в каждый перколятор батареи. Сырье в 1-м перколяторе 

.экстрагируют чистым экстрагентом, в последующих – отпусками после извлечения сырья из предыдущих перколяторов. Число перколяторов подбирают таким образом, чтобы при получении вытяжки из последнего перколятора в объеме, равном всей массе экстрагируемого материала т.е. 1:1.

Реперколяция с делением сырья на неравные части по фармакопее США и Германии. Эти варианты реперколяции официнальны в указанных странах.

Согласно фармакопее США исходное сырье принимают за 100% и загружают в перколяторы в соотношении 5:3:2 (рис. 5.9). Работу начинают с наибольшей порцией сырья и обрабатывают ее чистым экстрагентом. Перколят собирают в два приема: готовый продукт 1 в количестве 20% от общего количества сырья и отпуск, который используют для набухания, настаивания и перколяции во II-м перколяторе. Из II-го перколятора получают готовый продукт 2 в количестве 30% от общего количества сырья и отпуск 2, используемый для III-го перколятора. Из ІІІ-го перколятора собирают 50% готового продукта по отношению к массе сырья. Всего получают 20+30+50=100% готового продукта на 100% исходного сырья, т.е. 1:1.