Требование GMP к организации производства

Из свежего растительного  сырья в фармпромышленности в очень ограниченных количествах получают настойки, экстракты и соки. Настойки получают методом мацерации или бисмацерации (при этом измельченное сырье первый раз заливают 96% этанолом и настаивают 7 сут; второй раз — 20% этанолом на 3 сут. Объединенные извлечения отстаивают, фильтруют и получают настойки с соднастойки, получаемые из высушенных растений. ) на основе крепкого этанола (измельченное сырье заливают спиртом и настаивают). Соки также стабилизируют этанолом, зачастую с добавлением в качестве стабилизаторов хлорбутанолгидрата или натрия метабисульфита. Использование стабилизаторов и низкая концентрация БАВ являются недостатком метода. Переработка свежесобранных лекарственных трав связана с техническими трудностями, поскольку сырье не может долго храниться и место переработки сырья должно быть максимально приближено к месту его заготовки. Поэтому препараты из свежих растений выпускаются в очень ограниченных объемах и ассортименте. Это стабилизированные спиртом настойки, экстракты и соки: кардиовален, сок желтушника, сок подорожника, сок каланхоэ, сок алоэ. Технология не получила широкого распространения из-за указанных сложностей.

 

Из свежих растений извлечения биологически активных веществ получают в тех случаях, когда данное сырье  малосочное и прессование оказывается  недостаточно эффективным. В данном случае необходимо тонкое измельчение  сырья, так как живая клетка находится  в состоянии тургора и протоплазма, обладая свойством полупроницаемости, не пропускает наружу БАВ. Поэтому для  извлечения последних клеточные  стенки необходимо разрушить. Это достигается  путем использования специальных  машин-волчков, устроенных по типу механизированных мясорубок и вальцов, так как  свежее сырье содержит до 80% влаги  и обладает высокой упругостью. На данных машинах растительный материал вначале раздавливается, а затем  истирается. Для получения экстракционных препаратов из свежего сырья применяют  метод мацерации крепким (90%) этиловым спиртом. Процесс экстракции продолжается 14 сут и должен интенсифицироваться частым и энергичным перемешиванием содержимого мацерационных сосудов. Затем мацераты отфильтровывают, остатки отжимают на прессе и отжатый сок присоединяют к извлечению. Отстаивают 7 сут при температуре не выше 8 °С, отфильтровывают от выпавшего коллоидного осадка, затем отфильтровывают еще раз через фильтр Сальникова. Полученные фильтраты пригодны к применению. 

Из высушенного лекарственного сырья БАВ извлекаются в основном экстракцией. Экстракция осуществляется водно-спиртовым раствором, водой, углекислотой, фреоном и рядом других экстрагентов. Для извлечения масел используются жирорастворяющие экстрагенты. Для получения пихтового масла и флоренты в качестве экстрагента используют острый пар. Однако в абсолютном большинстве случаев для извлечения БАВ из лекарственных трав достаточным экстрагентом является вода.

Существуют три направления  в технологии извлечения БАВ из сухого растительного сырья для изготовления препаратов на их основе.

1. Получение галеновых  препаратов, содержащих весь комплекс экс трактивных веществ, растворимых в  
конкретном экстрагенте.

2. Получение новогаленовых пре паратов, содержащих биологически активные вещества, освобожденных от балластных веществ.

3. Фитохимическая переработка  растительного сырья, при которой  из растений выделяются индивидуальные  действующие вещества или их  смеси (алкалоиды, гликозиды, эфирные  масла, дубильные и другие вещества).

Недостатком двух последних  способов является использование химических технологий и консервантов.

Технология экстрактов включает следующие стадии: экстрагирование  лекарственного растительного сырья, очистка полученного извлечения, выпаривание, сушка, стандартизация.

Исходное сырье для  получения экстрактов должно отвечать требованиям научно-технической  документации (быть свежевысушенным, иметь определенную степень измельчения и т д.)

Процесс получения экстрактов связан с правильным выбором экстрагента, который в значительной степени определяет метод экстрагирования. В качестве экстрагентов используют воду, этанол различной концентрации, органические растворители, растительные и минеральные масла.

Экстракты получают методами дробной мацерации, в различных  модификациях, перколяции, реперколяции, противоточного и циркуляционного экстрагирования и т. д.

Галеновые и новогаленовые препараты обычно получают из высушенного растительного сырья. Однако действующие вещества многих растительных материалов во время сушки и последующего хранения подвергаются изменениям вследствие энзиматических процессов, испарения, действия кислорода воздуха и других факторов Так, например, исследования, проведенные отделом фармакогнозии ВИЛР, показывают, что после 1 года хранения биологическая активность травы ландыша уменьшается на 77 %, содержание эфирного масла в корнях валерианы — на 50 % и т.д. В ряде случаев препараты, полученные из свежих растений, обладают большей активностью, чем соответствующие препараты из высушенного сырья. Так, настойка из свежих корней валерианы в 2—3 раза активнее настойки, полученной из высушенных корней. Фитонцидная активность наблюдается, как правило, лишь в препаратах, приготовленных из невысушенного растительного сырья.

Указанные наблюдения приводят к выводу о целесообразности использования  в ряде случаев препаратов из свежих растений. Однако массовая переработка  свежесобранного сырья имеет  трудности чисто технического порядка. Ввиду того что многие растения зацветают  и созревают в одно и тоже время, причем время сбора их бывает весьма коротким, нужны большие производственные мощности для быстрой переработки  свежего сырья. Так как свежее растительное сырье не может храниться, а транспортировка затруднена, заводы должны быть приближены к месту его  заготовки. Эта проблема в нашей  стране пока не решена. Поэтому препараты  из свежих растений получают в небольших  количествах, номенклатура их невелика, их можно разделить на три группы: экстракционные препараты (настойки, экстракты  и соки)

Подавляющее большинство  фитопрепаратов получают из лекарственного растительного сырья, подвергнутого сушке с соблюдением условий, которые исключают разрушение содержащихся в них биологически активных веществ. Использование высушенного сырья несравнимо более удобно, поскольку сухое сырье может быть заготовлено впрок и сохраняться длительное время (1 год и более), что позволяет обеспечивать им фармацевтические предприятия круглогодично. Последнее обстоятельство весьма важно с точки зрения организации плановой бесперебойной работы. Высушенное лекарственное растительное сырье на складах и предприятиях должно находится в условиях, исключающих его отсыревание и порчу, для чего его периодически подвергают проверке.

4. Охарактеризуйте общие методы разделения алкалоидов

Для извлечения алкалоидов чаще всего применяют экстрагирование  соответствующими растворителями. Эти  методы выделения могут быть разделены  на две главные группы: извлечение в виде солей и извлечение в  виде оснований.

Извлечение в виде солей  ведется в специальных аппаратах  экстракторах, где измельченный растительный материал обрабатывается соответствующим  растворителем с добавлением  небольшого количества какой-либо кислоты (уксусной, винной, лимонной, соляной  и др.). После настаивания раствор  сливают через нижний кран, а сверху добавляют новую порцию растворителя. Так поступают до полного извлечения алкалоида. Экстракционные установки  часто бывают устроены по принципу противотока. Раствор, вытекающий из первого  экстрактора, поступает во второй аппарат  со свежим материалом, где также  извлекает алкалоиды, затем переходит  в третий и т. д. Это позволяет  без затраты больших количеств  растворителя получать очень концентрированные  экстракты. При извлечении алкалоидов в виде солей обычно применяют  воду или спирт. Хотя извлечение алкалоидов в виде солей проходит легко и  быстро, но этот способ обладает тем  недостатком, что спирт, а тем  более вода извлекают из растений, кроме алкалоидов, целый ряд других веществ: белки, смолы, дубители, слизи  и т. п. (так называемые экстрактивные  вещества).

При извлечении алкалоидов в виде свободных оснований предварительно обрабатывают растительный материал раствором  щелочи, причем соли алкалоидов переходят  в свободные основания. Для извлечения лучше всего применять органические растворители: этиловый спирт, бензол, дихлорэтан, хлороформ. Извлечение ведут  также в экстракторах.

Многие алкалоиды при  обработке серной, азотной и хромовой кислотами, аммиаком и другими реактивами дают интенсивные цветные реакции, в некоторых случаях специфические  для той или иной группы алкалоидов и служащие для их аналитического распознавания

Разделение   на   основании   различной   адсорбционной   способности

(хроматография). Метод  хроматографии  состоит в том,  что через   колонку,   наполненную адсорбентом,   пропускается   испытуемый   раствор,   содержащий   несколько алкалоидов. После того как раствор полностью проникает  в  слой  адсорбента, колонку  промывают  органическим   растворителем   или   смесью   нескольких растворителей и собирают отдельные фракции вытекающей из  колонки  жидкости.

Дальнейшая  обычная   обработка   отдельных   фракций   позволяет выделять индивидуальные соединения. Разделение путем получения производных. Он используется в  случаях,  когда алкалоиды,  находящиеся  в  смеси, отличаются  одни  от  других  такими  химическими особенностями,   которые позволяют произвести их разделение  путем  получения  каких-либо  подходящих производных.  Этот  метод  разделения  основывается  на  том,  что  один  из алкалоидов вступает в реакцию  с  каким-либо реактивом,  тогда как другой остается неизменным. Свойства  образовавшегося  таким образом производного первого алкалоида (растворимость и пр.) часто сильно отличаются  от  свойств исходного вещества и  позволяют  провести  разделение  его  обычным  методом

кристаллизации. Основным условием при этом является то, что алкалоид  должен легко  обратно  получаться  из  полученного  производного   и   не   должен претерпевать при этом никаких существенных изменений.

 

5. Классификация органопрепаратов в зависимости от технологии их выделения, от природы содержания в них БАВ. Подготовка сырья при получении органопрепаратов

Органопрепаратами, органотерапевтическими препаратами  или опопрепаратами называют вообще все лечебные препараты, изготовленные из сырья животного происхождения, например из органов, тканей, крови, мочи и т. д.

В зависимости от технологии все органопрепараты разделяют  на следующие группы:

1.  Высушенные железы и ткани(порошкованные высушенные органы животных;) . Содержат почти полностью комплекс веществ (действующих, сопутствующих и балластных) исходного животного сырья. Выпускаются главным образом в форме порошков и таблеток.

2.  Экстракционные препараты. Представляют собой вытяжки действующих веществ, получаемые в результате обработки сырья какими-либо растворителями (экстрагентами). При таком способе получения экстракт освобождается от большинства сопутствующих и балластных веществ. Выпускаются экстракты как в сухом (порошки, таблетки), так и в жидком виде (для внутреннего применения).

3. Максимально очищенные  органопрепарат ы. Чистые индивидуальные  лекарственные вещества из животного  сырья, получаемые способами глубокой  очистки (экстракция с последующим  разделением сырца методами адсорбции  на ионообменных смолах, экстракцией «жидкость/жидкость» и другими способами). Выпускаются главным образом в виде инъекционных лекарств.

Препараты первой и второй групп применяются во внутрь, а  третьей только парентерально.

При приемке органопрепаратов визуально проводится органолептический контроль, т.е. проверяется цвет, запах, прозрачность жидких растворов, степень мутности — если это суспензия.

Недоброкачественность при  визуальном осмотре устанавливается  по следующим признакам: появление  плесени, осадка, гнилостного запаха.

Общие правила хранения органопрепаратов: в прохладном, сухом, защищенном от света месте при температуре 0—15 °С.

 
В зависимости от природы фармакологически активных веществ, ради которых перерабатываются органы и ткани животных, все современные  органопрепараты можно разделить  на следующие группы: 1) препараты  гормонов; 2) препараты ферментов; 3) препараты аминокислот; 4) препараты  витаминов; 5) фосфорсодержащие препараты; 6) препараты неспецифического действия.

Животное сырье быстро портится, подвергается микробной порче, поэтому особое внимание уделяется  подготовке сырья.

Свежие органы и ткани быстро перерабатывают или  чаще всего консервируют такими способами, как:

• замораживание при t = –30 — 40 °С. 

В таком виде сырье можно  перевозить в холодильных установках и хранить при t = –18—15 °С в течение 1 года;

• консервирование органическими растворителями (спирт, ацетон). 

Происходит частичное  обезвоживание сырья и одновременно обезжиривание.

Удаление влаги можно  проводить сублимационным высушиванием биологического сырья;

• засаливание натрия хлоридом или его концентрированным раствором.

 

6. Способы сушки термолабильных органопрепаратов. Опишите принцип действия используемой для этого аппаратуры

Сырье (щитовидная железа или задние доли гипофиза) размораживают, освобождают  от примесей, промывают водой и  измельчают на волчках-мясорубках до фарша. Бережное высушивание фарша проводят в вакуум-сушильном шкафу при  температуре t не выше 40 °С в вакууме.

Для сохранения активности препарата процесс упаривания следует  вести при низких температурах (не выше 45°С) и давлении 0,099 МПа. Для  ведения процесса применяют специальные  вакуум-аппараты , в систему которых входят выпарной аппарат, конденсатор, приемники, ресивер, суховоздушный вакуум-насос и ловушка для улавливания спиртовых паров. Можно применять также и ротационные вакуум-насосы с поверхностным конденсатором и тонкослойную испарительную установку «Люве», «Центритери» фирмы «Де-Лаваль».