Краткая история медицинской генетики

Ювенильная форма поражает детей  различных возрастов и заболевание  носит хронический характер. В  клинической картине отмечаются анемия, спленомегалия, пигментация  кожи (коричневые пятна), остеопороз, переломы и деформация костей. Развитие иммунодефицитных состояний приводит к смерти.     

Амавротическая идиотия (болезнь Тей—Сакса). Это заболевание связано с резким увеличением в клетках мозга, а также печени и селезенки ганглиозидов из-за дефицита гексозаминидазы А в организме.      

При рождении и в первые 3—4 месяца жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки. Рано появляются расстройства зрения, слуха. Психические изменения прогрессируют вплоть до идиотии. Развивается гипотония мышц, возникает паралич конечностей. Часто бывают тонические судороги.     

Диагноз основывается на определении  активности гексозаминидаз, типичных изменениях глазного дна (атрофия сосков зрительных нервов, вишнево-красное пятно в макулярной области). Несмотря на лечебные мероприятия, прогноз неблагоприятный.      

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА СТЕРОИДОВ     

Образование кортикостероидов имеет  сложный ферментативный путь. Из коры надпочечников выделено более 40 соединений, однако в кровь поступает только несколько гормонов: гидрокортизон, альдостерон, кортикостерон и небольшое количество андрогенов и эстрогенов. На промежуточном пути образования кортикостероидов могут возникать различные ферментативные блоки, что приводит к развитию заболеваний.      

Адреногенный синдром (АГС). Развивается в результате наследственного дефекта фермента 21-гидроксилазы, приводящего к нарушению биосинтеза гормонов коры надпочечников. Распространенность мутантного гена в популяции составляет 1:20—50. Тип наследования данного заболевания аутосомно-рецессивный. В клинической картине выделяют три формы: соль-теряющую, вирильную и форму с гипертензией.      

Солътеряющая форма развивается  в первые недели жизни. Проявляется  отказом ребенка от груди, рвотой, а иногда и учащением стула, что способствует значительному обезвоживанию организма. При этом у ребенка могут развиться коллаптоидное состояние, судороги, нарушение сердечной деятельности, что приводит к летальному исходу. Лабораторное исследование сыворотки крови выявляет гипонатриемию. Типохлоремию и гиперкалиемию. Дифференциально-диагностическое значение имеет гиперкалиемия, так как при пилоростенозе, кишечном токсикозе с эксикозом всегда отмечается низкий уровень калия в сыворотке крови. У новорожденных девочек отмечается различная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки. Внутренние половые органы таких больных сформированы правильно, кариотип – 46XX. Отмечается гиперпигментация окодатсковой и генитальной областей. У мальчиков основным клиническим симптомом является преждевременное половое развитие, закрытие зон роста эпифизов, в связи с чем больные имеют низкий рост. Во всех случаях отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов. Если таким больным не оказывается правильная и своевременная терапевтическая помощь (введение гидрокортизона, физиологического раствора), то заболевание заканчивается смертью. На вскрытии, помимо общего истощения, обезвоживания, специфичным является обнаружение увеличенных надпочечников. Вирильная форма АГС развивается вследствие избыточного образования андрогенов при недостатке гидрокортизона. Значительное увеличение клитора, полового члена, оволосение по мужскому типу характеризуют эту форму АГС, которая может наблюдаться у детей младшего и дошкольного возраста. Истинное половое развитие задерживается, так как андрогенные гормоны тормозят секрецию гонадотропина гипофизом и половые железы не развиваются.     

Гипертоническая форма имеет такую же клиническую картину, как и вирильная, но сопровождается увеличением артериального давления, гипертрофией левого желудочка, что ведет в последующем к изменению в сосудах, поражению почек. Лабораторные исследования выявляют повышение экскреции с мочой 17-оксикортикостероидов и 17-гидроксикортикостероидов, снижение в крови кортизола и альдостерона.      

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ БИОСИНТЕЗА ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ     

Гипотиреоз. Это заболевание, обусловленное понижением функции щитовидной железы. Оно может развиться вследствие поражения щитовидной железы — первичный гипотиреоз, поражения гипоталамо-гипофизарной области, регулирующей тиреоидную функцию, — вторичный гипотиреоз. Гипотиреоз может быть как врожденный, так и приобретенный.     

Первичный врожденный гипотиреоз чаще возникает в результате внутриутробного порока развития щитовидной железы (аплазия, гипоплазия и др.) или из-за генетического дефекта в синтезе тиреоидных гормонов.      

Больные дети рождаются с большой  массой тела, что связано с отеком тканей. После рождения у ребенка длительно держится желтуха- Они плохо растут и имеют малую прибавку массы тела, отстают в нервно-психическом развитии, отмечаются запоры. Кожа при гипотиреозе сухая, бледная, шелушащаяся, холодная на ощупь. Частота сердечных сокращений ниже нормы, границы сердца расширены. У многих больных имеется систолический шум. Отмечаются грубый голос и скудный рост волос на голове. Рентгенологическое исследование костей запястья выявляет отставание костного возраста.     

Для диагностики  используют исследование в крови  гормонов щитовидной железы (тироксина  и трийодтиронина), а также тиреотропного  гормона гипофиза. Вспомогательное  значение имеет повышение уровня холестерина в крови (более 6,8 ммоль/л).      

Гипотиреоз может быть и у взрослых людей, клиническими проявлениями которого служат заторможенность, гиподинамия, бледность, сухость и отечность кожи, брадикардия, снижение температуры тела, артериального давления. После инфекций, охлаждения, приема снотворных препаратов и про¬ведения оперативных вмешательств может развиться гипотиреоидная (мик-сематозная) кома.      

Наследование гипотиреоза аутосомно-рецессивное. Лечение гипотиреоза проводят с  помощью заместительной терапии  препаратами щитовидной железы, начиная  с малых доз. Можно использовать и синтетические препараты — тироксин и трийодтиронин. При недостатке тиреотропного гормона используют его синтетический аналог. Гипотирео-идная кома требует неотложных мероприятий, в том числе и введения гидрокортизона.     

При своевременной диагностике и адекватной терапии прогноз для больных с гипотиреозом благоприятный.     

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ     

Соединительная ткань выполняет  в организме опорную, трофическую  и защитную функции, обеспечивает постоянство внутренней среды живого организма. Выделяют три компонента соединительной- ткани: а) клеточные элементы, б) коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна, в) аморфное основное вещество.     

Сложная структура соединительной ткани имеет генетическую природу и дефекты ее биосинтеза и распада приводят к развитию различных наследственных заболеваний.     

Болезнь Марфана. Это наследственное заболевание, характеризующееся 2-системным поражением соединительной ткани. Тип наследования — ауто-сомно-доминантный. В развитии этого заболевания имеет значение поражение1 эластина и коллагена, выражающееся в нарушении внутри- и межмолекулярных связей в этих структурах. Для больных типичны высокий рост, длинные (паукообразные) пальцы, воронкообразная или килевидная грудная клетка, плоскостопие (рис. 24). Нередко встречаются бедренные и паховые грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония. При обследовании выявляются врожденные пороки сердца, а с возрастом развивается расслаивающаяся аневризма аорты. Зрение у таких больных снижено, при осмотре выявляется миопия, отслойка сетчатки, подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие. В моче определяется повышенное количество мукополисахаридов и их составных частей, которые играют важную роль в формировании коллагена и эластических волокон.     

Лечение проводят только симптоматическое. Значительные деформации грудной клетки требуют оперативного лечения, что  способствует лучшему функционированию сердца, а также улучшению общего самочувствия, показателей электрокардиограммы.      

Мукополисахаридозы. Гаргоилизм. Для заболеваний этой группы общим является нарушение метаболизма кислых гликозаминогликанов. Это приводит к тому, что патологические продукты обмена откладываются в соединительной ткани, а также в печени, селезенке, роговице, клетках центральной нервной системы.      

Название «гаргоилизм» произошло  от французского слова «gargoille», которым  называли уродливые фигуры, украшающие собор Нотр-Дам в Париже   

В клинической картине заболевания  уже в первые месяцы жизни отмечаются типичные изменения конфигурации черепа («башенный» череп), грубые черты лица с крупными губами и языком, короткая шея, запавшая переносица, укороченное туловище. В дальнейшем развивается кифоз грудного или поясничного отделов позвоночника (рис. 25). Эпифизы костей утолщены. Границы сердца расширены, могут выслушиваться шумы. Окружность живота увеличена, отмечается увеличение печени и селезенки, наличие пупочной и паховой грыжи. Нервно-психическое развитие отстает. У таких больных снижены зрение и слух. В процессе жизни развивается помутнение роговицы.     

В настоящее время выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов, характеризующихся утратой активности разных ферментов и определенными особенностями клинической картины. Ниже приводится описание некоторых из них.     

Первый тип (синдром Гурлера). Для данного синдрома характерны деформации скелета, отставание в росте, контрактуры крупных суставов, гепатоспленомегалия, кардиомегалия, помутнение роговицы, прогрессирующая умственная отсталость Больные погибают в возрасте до 10 лет от бронхолегочных инфекций и сердечной декомпенсации. Наследование данного синдрома аутосомно-рецессивное.      

Второй тип (синдром Хантера). Сопровождается глухотой, костно-суставными изменениями, менее выражено отставание нервно-психического развития. Продолжительность жизни около 30 лет. Наследование синдрома —   

рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой, поэтому болеют только мальчики.     

Третий тип (синдром Сапфшиппо). Характеризуется умственной отсталостью, незначительными гепатоспленомегалией и катарактой, менее женными костными изменениями.     

Естественно, расшифровка типа мукополисахаридоза возможна только при помощи биохимических  исследований кислых гликозаминогликанов в крови и моче.     

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА В ЭРИТРОЦИТАХ     

Наследственный микросфероцитоз (семейная гемолитическая анемия Минковского—Шоффара). Заболевание обусловлено генетическим дефектом эритроцитов, в частности  врожденной недостаточностью липидов оболочки, что приводит к проникновению в клетку ионов натрия и потере АТФ. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке, в результате чего происходит образование токсического непрямого билирубина. Заболевание характеризуется триадода синдромов: анемия, желтуха и спленомигалия. В клинической картине следует выделять хроническое течение с триадой синдромов и острые формы, связанные с усиленным гемолизом., Особые трудности для диагностики представляет болезнь в периоде новорожденности. Изучение родословной в таких случаях оказывает существенную помощь. Для диагностики используют исследование крови: в анализах отмечаются микросфероцитоз, ретикулоцитоз, снижается осмотическая стойкость эритроцитов, изменяется структура кислотной эритрограммы.      

Тип наследования — аутосомно-доминантный. При наличии заболевания у  одного из родителей риск рождения ребенка с гемолитической анемией  Минковского—Шоффара составляет 50 %.     

В лечебном плане проводят симптоматические мероприятия, а при гемолитических кризах радикальным методом лечения является спленэктомия.     

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ НАРУШЕННОГО  ВСАСЫВАНИЯ     

К данной группе энзимопатий относятся  непереносимость лактозы, целиакия, муковисцидоз и др.     

Непереносимость лактозы. Это наследствётгное заболевание, связанное с отсутствием или снижением активности фермента лактазы, расщепляющей молочный сахар до глюкозы и галактозы. Негидролизованная лактоза почти не всасывается и ускоряет перистальтику кишечника. При лактазной недостаточности тонкой кишки с первых дней жизни у ребенка наблюдается упорное послабление стула, беспокойство (колики), срыгивание, обезвоживание, отсутствие прибавки в массе тела. В крови отмечаются значительные электролитные нарушения (снижение уровней калия, натрия, кальция). Нагрузка лактозой выявляет низкий (менее 1,1 ммоль/л) подъем уровня гликемии (при сравнении с исходной концентрацией), рН кала сдвигается в кислую сторону.     

Непереносимость лактозы встречается  у 15 % здоровых детей, а при различных  хронических заболеваниях пищеварительного тракта у 40—78 %. Исследования на близнецах и их родителях показали, что наследуется данный ферментный дефект по аутосомно-доминантному типу.     

Лечебные мероприятия связаны  с симптоматической терапией (ликвидация обезвоживания), а также переводом ребенка на безмолочное вскармливание (детские смеси, приготовленные на основе сои).     

Целиакия (болезнь Ги—Гертера—Гейбнера, глютеновая энтеропатия). Это наследственное заболевание, обусловленное дефицитом ферментов, расщепляющих глиадин злаков до аминокислот, и накоплением в организме токсигенных продуктов его неполного гидролиза.     

Ведущим клиническим признаком  данного заболевания является тяжелая  дистрофия, а также увеличение живота, учащение стула, анорексия, отставание в росте. Первые признаки заболевания появляются после включения в питание ребенка блюд, приготовленных из круп, муки злаковых (рожь, пшеница, овес, ячмень).      

Наследование заболевания —  аутосомно-рецессивное. Частота встречаемости  этой патологии составляет от 1 : 800 до 1 : 3000.     

В родословной семьи, имеющей детей  с целиакией, можно выявить хронические  заболевания пищеварительного тракта, бесплодие, онкологические заболевания  пищеварительного тракта и женских  половых органов.     

В лечебном плане необходимо исключить из питания блюда из злаковых продуктов и проводить симптоматическую терапию. Так как при целиакии всегда имеется дефицит цинка, то его назначение дает положительный эффект. Аглиадиновую диету необходимо практически соблюдать всю жизнь.