Краткая история медицинской генетики

Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Это наследственное заболевание, причиной которого является нарушение секреторной функции всех эндокринных желез, выражающееся в повышении вязкости секрета. Тип наследования муковисцидоза — аутосмно-рецессивный. Частота заболеваемости по данным различных авторов от 1из 2000 до 1 из 2500.     

Выделяют следующие основные клинические  формы заболевания:     

1) мекониальный илеус (у новорожденных);      

2) бронхолегочная форма с развитием  хронического воспалительного процесса и потерей массы тела;     

3) желудочно-кишечная форма с  развитием дистрофии;     

4) смешанная форма.     

Среди всех случаев муковисцидоза  мекониальный илеус составляет 5—10 %. В просвет кишечника мало поступает  трипсина и меконий не подвергается ферментативному воздействию, в результате чего он становится очень вязким, часто скапливается в илеоцекальной области, прилипает к стенкам кишечника. У ребенка после рождения появляется рвота с желчью, вздутие живота, отсутствие выделения первородного кала, может произойти заворот или перфорация кишечника.     

При лечении этой формы муковисцидоза  применяют панкреатические ферменты, назначают очистительные клизмы, а при перфорации или завороте кишечника — оперативное лечение.      

Бронхолегочная форма муковисцидоза проявляется повторными заболеваниями легких, трудно поддающимися лечению. При этой форме нередко у ребенка развивается дистрофия. Наряду с поражением легких имеется нарушение переваривающей способности поджелудочной железы. В кале обнаруживается нейтральный жир, стул обильный с неприятным запахом.     

При желудочно-кишечной форме нарушается переваривающая способность ферментов  поджелудочной железы и кишечника. Потребление большого количества пищи с достаточным количеством белков, липидов, углеводов и витаминов не ликвидирует дистрофию. У больных муковисцидозом могут быть и непостоянные симптомы, серо-коричневая окраска зубов, неприятный запах изо рта, длительные боли в верхней половине живота, выпадение прямой кишки, отеки, поражение печени, синуситы.     

Для диагностики заболевания в  периоде новорожденности можно  исследовать меконий на концентрацию в нем белка — альбумина (в  норме содержание альбумина в  меконий до 20 мг/г сухой массы). У более старших детей исследуют  потовую жидкость на концентрацию натрия и хлора. Потовую жидкость получают с помощью электрофореза с пилокарпином. Для муковисцидоза характерно увеличение в 2—5 раз концентрации электролитов в поту (норма 35 ммоль/л).     

Лечение симптоматическое. Назначают  диету, обогащенную белком и натрием, с ограничением липидов. С заместительной целью назначают ферментные препараты поджелудочной железы (панкреатин и его аналоги), пищу подсаливают.     

Смешанная форма муковисцидоза  сочетает в себе симптомы бронхолегочной и желудочно-кишечной формы.     

Изложенные наследственные заболевания  обмена веществ, естественно, не исчерпывают  все встречающиеся нозологические формы. Дальнейшее развитие клинической  генетики и биохимии позволит расшифровать патогенез многих известных наследственных заболеваний, а также описать новые их формы, разработать рациональные методы лечения.

Синдром описан Клайнфельтером в 1942 г., а в 1959 г. была установлена его хромосомная природа (47. ХХY). Вбуквальном соскобе обнаруживаются тельца Барра (Х-половой хроматин). Частота встречаемости составляет 2 из 1 000 новорожденных мальчиков. Однако клинически аномалия проявляется после пубертатного периода. Обязательный признак заболевания — гипоплазия гонад. Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерен высокий рост, пропорции тела — евнухоидные. Скелет развит по женскому типу (широкий таз, узкие плечи), отмечается гинекомастия и ожирение, слабый рост волос на лице (или он отсутствует); на лобке отмечается рост волос по женскому типу. Половой член уменьшен или нормальных размеров, нарушен сперматогенез и в результате этого мужчины бесплодны. Умственное развитие отстает, и до наступления периода полового развития этот признак является ведущим. Однако встречаются лица и с нормальным интеллектом. Помимо хромосомного набора 47, XXY могут быть лица с синдромом Клайнфельтера и с набором хромосом 48, ХХХY, 49, ХХХХY и др. Замечено: чем больше число Х-хромосом, тем больше умственная отсталость, вплоть до итиотии. Изменение кариотипа может быть и в виде 47, ХYY, 48, ХХYY. У этих лиц помимо клинических черт синдрома Клайнфельтера в поведении могут наблюдаться агрессивность, немотивированные поступки.     

Синдром трисомии X. Впервые синдром  трисомии по Х-хромосоме был описан в 1959 г., когда в ядрах эпителия слизистой оболочки щеки больной  было обнаружено два тельца полового хроматина.     

Клинически картина этого заболевания  чрезвычайно разнообразна. Такие женщины, как правило, имеют недоразвитые яичники, гипоплазию матки, нерегулярный менструальный цикл, бесплодие, у них рано наступает вторичная аменорея. Однако около 30 % таких больных сохраняют генеративную функцию и могут иметь детей.     

У женщин с трисомиеи X довольно часто  имеется незначительное снижение интеллекта. Отмечена повышенная вероятность развития у таких больных психозов: наиболее часто обнаруживается шизофрения с  неблагоприятным типом течения.     

Примерно у одной трети женщин с кариотипом 47, XXX описаны умеренно выраженные соматические аномалии, высокий рост, кифосколиоз, укорочение и искривление мизинцев на руках, черепнолицевые диспропорции.      

Три тетра- и пентасомии-Х характерны тяжелые нарушения интеллекта, выраженные соматические аномалии, недоразвитие гениталий.     

Предварительный диагноз синдрома трисомии X основан на исследовании полового хроматина, а окончательный  устанавливается только после определения  кариотипа. Лечение в основном симптоматическое и в первую очередь направлено на устранение нарушений функции яичников.     

СИНДРОМЫ С ЧИСЛОВЫМИ АНОМАЛИЯМИ АУТОСОМ     

Синдром Дауна. Данная аномалия является самой частой формой хро¬мосомной патологии человека и проявляется трисомиеи по^^Г^паде^ хро¬мосом. Заболевание встречается с частотой 1 из 700—800 новорожденных. Простая трисомия составляет около 95 % от общего числа больных с син¬дромом Дауна, а 4 % приходится на транслокационный вариант и 1 % на мозаицизм.      

В основе болезни Дауна лежит  нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Кариотип больного при трисомии содержит 47 хромосом, при этом лишней является 21-я хромосома. При транслокационном варианте в кариотипе содержится 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома оказывается транслоцированной чаще всего на хромосому группы D или G. Иногда подобная транслокация в сбалансированном состоянии обнаруживается у одного из родителей (чаще всего у матери). Для такой семьи имеется повышенный риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна, так как в мейозе у таких родителей наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным кариотипом.     

Как правило, клиническая картина  трисомного и транслокационного  вариантов неразличима. При мозаичном варианте (норма—трисомия) выраженность клинических симптомов болезни Дауна зависит от соотношения нормального и патологического клонов: чем меньше процент нормальных клеток с 46 хромосомами, тем более выражена клиническая картина.

Мальчики и девочки с болезнью Дауна рождаются с одинаковой частотой. Масса и длина тела при рождении обычно со¬ответствуют доношенному ребенку. Голова меньших размеров со скошенным затылком. Лицо плоское, с косым монголоидным разрезом глаз, широкой переносицей маленьким носом, большим языком часто не вмещающимся во рту. У больных рот полуоткрытый, на губах часто трещины, могут быть аномалии зубов, ушных раковин. Суставы имеют большую подвижность, пальцы короткие, на ладони пролегает глубокая борозда («обезьянья борозда»).Мьшцы гипотоничные, живот увеличен часто имеются врожденные пороки сердца. Грудная клетка деформирована. Умственное развитие больных отстаёт, возможно развитие тяжелой идиотии. Синдром Дауна сопровождается расстройствами эндокринных желез и нарушением обмена веществ.     

Продолжительность жизни больных  с синдромом Дауна ограничена. Однако при нормализации эндокринных  функций и коррекции пороков  развития продолжительность жизни  может быть удлинена.     

Синдром Патау. Этот синдром был описан К. Патау с соавт. (1960) как синдром множественных врожденных пороков развития, сопровождающийся трисоми-ей гю 13-й хромосоме (рис. 21). При рождении эти дети имеют малую массу тела, хотя рождаются в срок, у беременных ими женщин отмечается многоводие. Характерен внешний вид больного: окружность черепа уменьшена, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, типична расщелина губы, нёба. Характерная микрофтальмия, помутнение роговицы. Из аномалий косшо - мышечной системы наиболее постоянны полидактилия и флексорное положение кистей. Интеллект нарушен, 95 % таких больных умирают в возрасте до года, этому способствуют врожденные пороки сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки), органов пищеварения, поликистоз почек. При синдроме Патау всегда поражены гениталии: у мальчиков обычно отмечается крипторхизм, а у девочек дупликация матки и влагалища.     

Синдром «кошачьего крика». Этот синдром связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы (описан в 1963 г.). Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями развития гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: микроцефалия, лицо круглое с гипертелоризмом, микрогнатия, эпикант, уши неправильные и низко расположенные, короткая шея. Врожденные пороки внутренних органов встречаются сравнительно редко, наиболее часто порочно развитым оказывается сердце. Большинство детей умирает в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности – 53 летняя женщина.     

Таким образом, изложенная клиническая картина заболеваний при различных хромосомных нарушениях сопровождается в первую очередь отставанием в умственном развитии и множеством пороков развития. Предположительная диагностика возможна на основании клинической картины, а окончательный диагноз устанавливается только после исследования хромосомного набора. Всем этим больным необходима консультация врача-генетика.

Тема 7.3 Мультифакториальные  болезни     

Рассмотренные в предыдущих разделах генные и хромосомные болезни  полностью определяются патологической наследственностью, т. е. мутациями. Вместе с тем известен широкий круг заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, некоторые формы сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, атеросклероз, шизофрения, врожденные пороки развития и многие другие, возникновение которых во многом зависит от факторов внешней среды.     

Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию  и смертность населения, определяется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу заболеваний называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным, транспортным белкам и антигенным системам.      

Данные о роли наследственности в возникновении подобных заболеваний  были получены при различных исследованиях.      

1. Семейные исследования. Медицинским  работникам хорошо известен факт  накопления определенных заболеваний  в пределах одной родословной.  В этой связи, например, возник  термин «онкологическая семья», т. е. ситуация повторных случаев злокачественных заболеваний у родственников больного.     

Когда заболевание в значительной мере определяется наследственными  факторами, тогда среди родственников  пробанда (больного) наблюдается большее  число случаев болезни по сравнению с соответствующей выборкой контрольной группы здоровых лиц.     

2. Изучение близнецов. Близнецовый  метод позволяет получить надежные  сведения о наследственной природе  заболевания. Если возникновение  заболевания в значительной степени  зависит от наследственности, то частота конкордантности (совпадения) для монозиготных близнецов должна быть существенно выше, чем у дизиготных близнецов      

3. Изучение связи заболевания  с генетическими системами. Обнаружение  связи, т. е. неслучайного сочетания  заболевания с определенной генетической системой (например, группой крови системы АВ0), свидетельствует в пользу причинной роли генетических факторов. Показательной является ситуация с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и частотой 0(1) группы крови.     

4. Результаты экспериментов на модельных животных. У некото¬рых животных отмечаются такие же заболевания, как и у человека. Это используют для генетического анализа заболевания путем проведения определенных типов скрещивания и наблюдения за потомками.      

Особенности болезней с наследственным предрасположением     

В отличие от моногенных заболеваний  анализ родословных не позволяет  диагностировать болезни с наследственной предрасположенностью. Как было показано ранее, моногенные признаки дискретны, поскольку мутантные аллели обусловливают различающиеся фенотипы. Анализ родословных при таких заболеваниях позволяет понять их наследственную природу. При болезнях с наследственным предрасположением соотношение здоровых и больных, как правило, не соответствует менделевскому расщеплению. Это и понятно, поскольку для возникновения мультифакториальных болезней необходимо действие факторов внешней среды. Очевидно, что разные индивиды даже в рамках одной родословной подвержены воздействию различных факторов сре¬ды. Например, члены одной семьи могут работать в различных сферах народного хозяйства, контактировать с различными физическими или химическими веществами или биологическими объектами и даже проживать в различных климатических услови¬ях и т. д. Вместе с тем известно, что для мультифакториальных заболеваний вероятность (или риск) развития заболевания у родственников больного гораздо выше, чем в популяции.