Краткая история медицинской генетики

Следующим шагом  в развитии современной генетики явилось картирование (определение  места положения) генов в хромосомах человека. Успехи цитогенетики, генетики соматических клеток обеспечили прогресс в изучении групп сцепления (групп генов, наследующихся совместно). В настоящее время у человека известно 24 группы сцепления. Работы по изучению сцепления генов дают новые практические возможности в диагностике наследственных болезней и медико-генетическом консультировании.      

Таким образом, в истории медицинской генетики можно выделить несколько основных этапов:     

1) открытие  законов Г. Менделя и изучение  наследственности на уровне целостного организма;     

2) изучение  генетики на хромосомном уровне  и открытие сцепленного наследования  Т. Морганом и его учениками;      

3) начало развитию  современной генетики популяции  дали теоретические и экспериментальные  работы С.C. Четверикова;     

4) развитие  молекулярной генетики началось  с построения пространственной  структуры молекул ДНК Д. Уотсоном  и Ф. Криком.      

В настоящее  время наследственность изучается  на всех уровнях: молекулярном, клеточном, организменном и популяционном.

 

Тема 2. Менделирующие  признаки человека

 

     Менделирующими признаками  называются те, наследование которых  про исходит по закономерностям,  установленным Г. Менделем. Менделирующие  признаки определяются одним  геном моногенно (от греч.monos-один) то есть когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных генов, один из которых доминирует (подавляет) другой. Менделевские законы справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (от лат.penetrans-проникающий, достигающий) и постоянной экспрессивностью (степенью выраженности признака).

     Если гены локализованы  в половых хромосомах (за исключением  гомологичного участка в Х-  и У-хромосомах), или в одной  хромосоме сцеплено, или в ДНК  органоидов, то результаты скрещивания  не будут следовать законам Менделя.

     Общие законы наследственности  одинаковы для всех эукариот. У человека также имеются менделирующие  признаки, и для него характерны  все типы их наследования: аутосомно-доминантный,  аутосомно-рецессивный, сцепленный  с половыми хромосомами (с гомологичным участком Х- и У-хромосом).

 

     Типы наследования  менделирующих признаков:

     I. Аутосомно-доминантный  тип наследования. По аутосомно-доминантному  типу наследуются некоторые нормальные  и патологические признаки:

     1) белый локон над лбом;

     2) волосы жесткие,  прямые (ежик);

     3) шерстистые волосы - короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные;

     4) кожа толстая; 

     5) способность свертывать  язык в трубочку;

     6) габсбургская губа - нижняя челюсть узкая, выступающая  вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот;

     7) полидактилия (от греч.polus – многочисленный, daktylos- палец) –  многопалость, когда имеется от  шести и более пальцев; 

     8) синдактилия (от  греч. syn - вместе)-сращение мягких  или костных тканей фаланг двух или более пальцев;

     9) брахидактилия (короткопалость) – недоразвитие дистальных фаланг  пальцев; 

     10) арахнодактилия (от  греч. агаhna – паук ) – сильно удлиненные  «паучьи» пальцы 

 

     II. Аутосомно-рецессивный  тип наследования.

     Если рецессивные гены локализованы в аутосомах, то проявиться они могут при браке двух гетерозигот или гомозигот по рецессивному аллелю.

     По аутосомно-рецессивному  типу наследуются следующие признаки:

     1)волосы мягкие, прямые;

      2)кожа тонкая;

      3)группа крови  Rh-;

      4)неощущение горечи  вкуса фенилкарбамида;

      5)неумение складывать  язык в трубочку;

      6)фенилкетонурия  – блокируется превращение фенилаланина  в тирозин, который превращается  в фенилпировиноградную кислоту,  являющуюся нейротропным ядом (признаки – судорожные синдромы, отставание в психическом развитии, импульсивность, возбудимость, агрессия);

      7)галактоземия - накопление  в крови галактозы, которая  тормозит всасывание глюкозы  и оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталика глаза;

      8)альбинизм. 

     Частота рецессивных  наследственных болезней особенно  повышается в изолятах и среди  населения с высоким процентом  кровнородственных браков.

 

     III. Менделирующие признаки, сцепленные с полом (неполно).

     Х и У-хромосомы  имеют общие гомологичные участки.  В них локализованы гены, детерминирующие  признаки, наследующиеся одинаково  как у мужчин, так и у женщин (подобно признакам, сцепленным  с аутосомами).

     Гены, локализованные  в гомологичных участках Х- и У-хромосом, обусловливают развитие некоторых болезней.

     1)пигментная ксеродерма - заболевание, при котором под  влиянием ультрафиолетовых лучей  на открытых частях тела появляются  пигментированные пятна. Вначале  они в виде веснушек, затем в виде более крупных папиллом различной величины и, наконец, опухолей. Для большинства больных пигментная ксеродерма заканчивается летально

     2)болезнь Огучи –  в слое палочек и колбочек, пигментом эпителии наблюдаются  дегенеративные изменения (болезнь чаще встречается в Японии).

     3)спастическая параплегия  – спастика и слабость нижних  конечностей, возникающая в результате  дегенерации пирамидных путей  в области грудного и поясничного  отделов спинного мозга, изредка  в стволе головного мозга, изредка в стволе головного мозга.

     4)эпидермолиз буллезный  – образование пузырей после  механических травм кожи.

     5)полная (общая) цветовая  слепота – полное отсутствие  цветового зрения. ложенных на  Наследование групп крови. Большое  значение для медицинской практики имеет изучение групп крови, которые зависят от антигенов, распоповерхности эритроцитов.

     Антигены – это  высокомолекулярные вещества, в  ответ на введение которых  в организме вырабатываются антитела (гамма-глобулины – одна из  фракций белков крови, которая синтезируется лимфоцитами). Следует отметить, что на собственные антигены организм с нормальной иммунной системой антител не вырабатывает.

      В настоящее время  хорошо изучены группы крови  систем: АВ0, Rh, МN, Р, Даффи, Льюис,  Лютеран, Келл, Кидд и др. В систему входят группы крови, которые детерминируются (определяются) аллелями одного гена.

     Множественные аллели - количество аллелей в природе  больше двух. Одним из примеров  множественных аллелей у человека  являются группы крови системы АВ0.

     В зависимости от  антигенов, которые находятся  на поверхности эритроцитов, все  люди земного шара делятся  на четыре группы. У одних людей  на поверхности эритроцитов нет  антигенов А и В - это 0 (I) группа, у других есть антиген  А -А(П) группа, у третьих есть антиген В - В (III) группа, а у четвертых есть антигены А и В - АВ (IV) группа.

 

     В процессе длительной  эволюции живые организмы приспособились  к сохранению постоянства своего  антигенного состава и не допускают  вмешательства других антигенов. Поэтому у людей 0(1) группы крови, не имеющей на поверхности антигенов А и В, есть антитела α и β против антигенов А и В; у людей А (II) группы крови есть антитела β против антигена В; у людей В(Ш) группы есть антитела α против антигена А; у АВ (IV) группы нет антител против антигенов А и В.

     Четыре группы крови  (системы АВ0) определяются аллельными  генами, которые располагаются в  девятой паре хромосом человека. Обозначаются аллельные гены  разными буквами алфавита (IА, IВ, I°), как исключение из правил генетики. 0(I), А(П) и В(Ш) группы наследуются как менделирующие признаки. Гены IА и IВ по отношению к гену I° ведут себя доминантно.

     Аллельные гены IА  и IВ у лиц IV группы ведут  себя независимо друг от друга:  ген IА детерминирует антиген А, а ген IВ - антиген В. Такое взаимодействие аллельных генов называется кодоминированием (каждый аллель детерминирует свой признак). Наследование АВ(IV) группы крови не следует закономерностям, установленным Менделем.

     Группы крови А(II) и В(Ш) системы АВ0 наследуются по аутосомно-до-минантному типу, а 0(I) группа - по аутосомно-рецессивному типу.

     Рассмотрим, как наследуются  группы крови системы АВ0.

     1). Если гомозиготная  женщина А(П) группы крови выйдет  замуж за мужчину с 0(I) группой, то все дети будут А(П) группы крови.

 

     P -♀ IА IА × I° I° ♂

 

     G - IА             I°

 

     F - IА I° - 100 % А(II) группы

 

 

     2). Женщина А(П) группы  крови гетерозиготная вышла замуж  за мужчину с 0(I) группой крови.  Вероятность рождения детей будет: 50 % с 0(I) группой и 50 % с А(П) группой крови.

 

     P -♀ IА I° × I° I° ♂

 

     G - IА I°              I°

 

     F - IА I°              I° I°

 

     50% А(II)              50% 0(I)

 

     3) Если женщина В(Ш) группы крови гомозиготная, а мужчина 0(I) группы, то все дети будут В(Ш) группы гетерозиготные.

 

     P -♀ IВ IВ × I° I° ♂

 

     G - IВ              I°

 

     F - IВ I° - 100 % В(Ш) группа

 

     4) Женщина В(Ш) группы крови  гетерозиготная, а мужчина 0(I) группы  крови. Вероятность рождения детей от этого брака составит: 50 % В(Ш) группы крови гетерозиготных на 50% 0(I) группы крови.

 

     P -♀ IВ I° × I° I° ♂

 

     G - IВ I°              I°

 

     F - IВ I°              I° I°

 

     50 % В(Ш)              50% 0(I)

 

     5)Если женщина А(II) группы крови вышла замуж за мужчину В(Ш) группы крови (оба гомозиготные), то от этого брака все дети будут АВ (IV) группы крови.

 

     P -♀ IА IА × IВ IВ♂ 

 

     G - IА × IВ 

 

     F - IА IВ- 100 % АВ (IV) группа крови 

 

     6)Женщина А(II) группы крови вышла замуж за мужчину В(Ш) группы (оба гетерозиготные). От этого брака равновероятно рождение детей 0(I), А(II), В(Ш), АВ (IV) группы крови, так как происходит случайная встреча гамет родителей свободная комбинация генов.

 

     P -♀ IА I° × IВ I° ♂

 

     G - IА I°              IВ I°

 

     F - IА IВ , IВ I° , IА I° , I° I°.

 

      АВ (IV) В(Ш) А(II) 0

 

     Кроме антигенов А,  В, 0 на поверхности эритроцитов  у людей расположены антигены  групп системы резус. Если на  эритроцитах находится антиген  Rh, то такие люди относятся к группе Rh+ (их около 85 %), а если отсутствует данный антиген, то они относятся к группе Rh¯ (их около 15 %).

     Группы крови Rh+ и  Rh¯ системы резус детерминируются  генами, которые локализованы в  первой паре хромосом человека. Группа крови Rh+ может быть гомозиготная (DD) и гетерозиготная (Dd), группа Rh¯ - только гомозиготная (dd).

     Группы крови резус-системы  наследуются как менделирующие  признаки. Проследим, какие могут  быть последствия для детей,  если мать имеет резус-отрицательную группу крови.

     Женщина с группой  крови Rh¯ вышла замуж за  мужчину, у которого группа  крови Rh+ гомозиготная.

 

     Р - ♀ dd × DD♂ 

 

     G - d              D

 

     F – Dd – 100%

     От этого брака  все дети будут резус-положительные  гетерозиготные, так как ген D полностью доминирует над геном d и F - - единообразно. Во время беременности Rh+ эритроциты плода могут попасть в кровь матери, и материнский организм начнет выработку антител против этих эритроцитов. С каждой последующей беременностью увеличивается риск иммунизации и возрастает вероятность гемолитической болезни новорожденных и ее тяжести.

     Если женщина с  группой Rh¯ вступает в брак  с мужчиной гетерозиготным (что  чаще встречается), то вероятность  рождения детей от этого брака будет равна 50 % Rh+ гетерозиготных и 50 % Rh¯.

 

     Р - ♀ dd × Dd♂ 

 

     G - d              D d

 

     F – Dd,dd

 

      Практическая  работа «Определение групп крови».

     Целевая установка:  усвоить правила определения  и составления схем наследования групп крови индивидуумов.

     Оснащение занятия:  таблицы - моногибридное скрещивание,  наследование групп крови человека; динамические пособия на магнитах  «Генетика групп крови», «Наследование  резус-фактора».

     Проведение работы:

   1. Составьте генотипическую схему наследования и определите вероятность рождения детей с разными группами крови системы АВ0 у родителей, один из которых имеет первую, а другой -четвертую группу крови.

     2. Аналогичным способом  определите вероятность рождения  детей с разными группами крови в браке мужчины со второй (А) группой крови и женщины с третьей (В) группой крови, отцы которых имели первую (0) группу крови.