Краткая история медицинской генетики

Геномные мутации обнаруживаются цитогенетическими методами. Фенотипически  проявляются всегда.     

4. По изменению фенотипа:     

1. Аморфные — мутация произошла и признак исчез (отсутствует). Например: альбинизм, безволосость, анофтальмия.      

2. Гипоморфные- уменьшение выраженности признака (карликовость, микрофтальмия, микроцефалия).     

3. Гиперморфные — усиление выраженности признака (гигантизм, полидактилия, гипертрихоз).      

4. Неоморфные — в процессе эволюции появляется новый признак, которого ранее не было (гемоглобин, хорда, позвоночник, головной мозг и др.).     

5. Антиморфные — вместо одного признака появился другой (в процессе эволюции вместо потовых у млекопитающих появились молочные железы).     

Могут также изменяться физиологические  признаки (работа систем органов), биохимические (нарушение синтеза ферментов).      

5. По исходу для организма:     

1. Летальные - - смертельные. Например: гетероплоидии по крупным хромосомам (1, 2, 3-й и др.), полиплоидии. Смерть наступает на ранних этапах индивидуального развития, в эмбриональный период.     

2. Полулетальные — снижающие жизнеспособность организма. Человек, как правило, не доживает до репродуктивного возраста. Например: синдром Дауна, гемофилия у девочек.     

3. Нейтральные — не влияющие на процессы жизнедеятельности, продолжительность жизни. Например: цвет радужной оболочки, пигментация кожи (если ген не обладает плейотропным действием).     

4. Положительные — повышающие жизнеспособность. Возникают редко, но имеют большое значение для прогрессивной эволюции.     

Мутации в естественных условиях возникают  с частотой 10^-5 —10^-7 , но при воздействии мутагенных факторов частота их может сильно возрастать.     

Несмотря на то что в природе  постоянно идет мутационный процесс, существуют механизмы, обеспечивающие устойчивость генетического материала:      

а) диплоидный набор хромосом;     

б) двойная спираль ДНК;     

в) вырожденный генетический код;      

г) повторы некоторых генов;     

д) репарация молекулы ДНК.

     

РЕПАРАЦИЯ МОЛЕКУЛЫ ДНК     

Репарация (от лат. reparatio — восстановление) — это  восстановление поврежденной структуры  молекулы ДНК. Она осуществляется специфическими ферментами клетки и имеет несколько  разновидностей.     

Фоторепарация. Под действием ультрафиолетового облучения между двумя пиримидиновыми основаниями одной нити ДНК (чаще Т—Т) образуются химические связи (возникают димеры), препятствующие считыванию информации (рис. 16). Эти дополнительные связи расщепляет фермент (де-зоксипиримидинфотолиаза), активируемый видимым светом. Этот процесс называется фоторепарацией.     

Темновая, или эксцизионная (вырезающая) репарация. Она происходит

     

последовательно: а) фермент (эндонуклеаза) «узнает» поврежденный участок нити ДНК; б) фермент (экзонуклеаза) «вырезает» поврежденный участок; в) с помощью  фермента (ДНК-полимеразы) синтезируется  фрагмент ДНК по принципу комплементарности; г) фермент (лигаза) «сшивает» концы вновь синтезированного участка с основной нитью ДНК.     

Вопросы и задания     

1. Имеются следующие данные о росте (в см) взрослых мужчин: 162,165,168,167,166,158,151,153,164,155,163,165,161,164,170,166,159,170,169,166,167,175,167,170,176,173, 164, 164, 154, 157, 165, 159.     

Распределите полученные данные по классам с классовым промежутком 5 см. Вычислите основные параметры  вариационного ряда: среднюю арифметическую величину (X), среднее квадратичное отклонение (σ), коэффициент вариации (V), ошибку средней арифметической (m).     

2. В нуклеотидной последовательности  гена АААГТТАААЦТГАААГГЦ происходит  выпадение 5-го и 9-го нуклеотидов.Каким должен быть участок белка в норме и какой получитсяв результате возникших мутаций? '     

3. Определите, какое потомстве можно  ожидать в браках:1) женщина с трисомией по Х хромосоме (47,+Х), мужчина ссиндромом Дауна (47,+21); 2) здоровая женщина (46, XX) имужчина с синдромом Клайнфелтера (47, XXV).     

4. В анафазе митоза у человека не разошлась: а) одна парахромосом; б) две пары. Определите количество хромосом вдочерних клетках.     

5. При хроническом миелолейкозе  в 21-й хромосоме человека возникает  нехватка. Индивид, получивший данную хромосому, заболевает лейкозом. Определите вероятность рождения здоровых детей от этого индивида?     

6. Определите, какие из указанных  заболеваний у человекане связаны  с нарушением расхождения в  мейозе хромосом:1) синдром Дауна; 2) синдром Тернера; 3) синдром «кошачьего крика»; 4) синдром Патау; 5) синдром Клайнфелтера.      

7. Каким будет число хромосом  у человека в сперматозоидах, если нерасхождение одной из  фигур наблюдается: а) ванафазе I мейоза; б) в анафазе II мейоза?      

8. Определите массу  тела студентов группы. Запишите  данные. Распределите полученные результаты по классам с интервалом 5 кг. Вычислите среднюю арифметическую ( X),среднее квадратичное отклонение (σ), коэффициент вариации (V), ошибку средней арифметической (m).     

9. Что такое делеция? Какой  ответ вы считаете правильнымиз  приведенных ниже?     

1) утрата всей хромосомы;     

2) потеря части хромосомы;     

3)удвоение части хромосомы     

4) поворот участка хромосомы  на 180°;     

5) перемещение одной хромосомы  (или ее части) в другую пару (хромосому).     

10. Что такое геномные мутации?     

1) кратное увеличение числа хрмосом;      

2) изменение числа отдельных  хромосом;     

3) числовые аномалии половых  хромосом;     

4) структурные перестройки одной  или нескольких хромосом.     

11. Назовите особенности модификационной  изменчивости. Приведите примеры.     

12.Хакие заболевания  не относятся к хромосомным?     

1) Синдром Дауна;     

2) Синдром Патау;     

3) Синдром Клайнфельтера;     

4) Синдром Марфана;     

5) Синдром Эдвардса.     

13. Чтотакое транслокация?     

1) утрата всей хромосомы;     

2) потеря части хромосомы;     

3) перемещение одной хромосомы  (или ее части) в другую пару (хромосому); поворот участка хромосомы  на 180°

Тема 6. Методы изучения наследственности человека      

Основные закономерности наследственности, установленные для живых организмов, универсальны и в полной мере справедливы и для человека. Вместе с тем, как объект генетических исследований человек имеет свои преимущества и недостатки.     

Для людей невозможно планировать  искусственные браки. Еще в 1923 г. Н. К. Кольцов (1923) отмечал, что «...мы не можем ставить опыты, мы не можем заставить Нежданову выйти замуж за Шаляпина только для того, чтобы посмотреть, какие у них будут дети». Однако эта трудность преодолима, благодаря прицельной выборке из большого числа брачных пар, соответствующих целям данного генетического исследования.      

Большое число хромосом (46) в значительной мере затрудняет возможности  генетического анализа человека. Разработка новейших методов работы с ДНК (метод гибридизации соматических клеток и некоторые другие) устраняют эту трудность.     

Из-за небольшого числа потомков (во второй половине XX в. в большинстве  семей рождалось по 2-3 ребенка) невозможен анализ расщепления в потомстве  одной семьи. Однако в больших  популяциях можно выбрать семьи с интересующими исследователя признаками. Кроме того, в некоторых семьях определенные признаки прослеживались на протяжении многих поколений, и в таких случаях возможен генетический анализ. Еще одна трудность связана с длительностью смены поколений у человека. Одно поколение занимает в среднем 30 лет, и, следовательно, генетик не может наблюдать более одного-двух поколений.     

Для человека характерен генотипический и фенотипический полиморфизм. Проявления многих признаков и болезней в значительной степени зависят от условий внешней среды. Следует отметить, что понятие «среда» для человека более широкое, чем для растений и животных. Наряду с питанием, климатом и другими абиотическими и биотическими факторами для человека средой являются и социальные факторы, которые трудно изменяются по желанию исследователя. Вместе с тем, человека как генетический объект широко изучают врачи всех специальностей, что нередко помогает установить различные наследственные отклонения.     

Итак, генетика человека имеет ряд особенностей:     

а) на людях запрещены экспериментальные  браки;     

б) рождается малое количество потомков;     

в) наблюдается позднее  половое созревание и большая  продолжительность смены поколений (25—30 лет);     

г) у человека сложный кариотип (много хромосом и групп сцеплений);      

д) невозможность создания одинаковых условий жизни исследуемых.      

Несмотря на перечисленные  трудности, генетика человека изучена  сегодня лучше, чем генетика многих других организмов.     

В настоящее время интерес и внимание к изучению генетики человека активно возрастают. Так, глобальная международная программа «Геном человека» имеет своей задачей изучение генома человека на молекулярном уровне. Для ее решения используются все новейшие современные методы генетики и медицины.     

Основные методы изучения наследственности человека:     

1. Клииико-генеалогический  метод. Он был введен в конце XIX века Ф.     

Гальтоном и основан на составлении и анализе родословных.      

Генеалогический метод —  это метод изучения родословных, с помощью которого прослеживается распределение болезни (признака) в семье или в роду с указанием типа родственных связей между членами родословной.     

Эмпирические наблюдения над родословными, в которых отмечалась передача патологических признаков или болезней, известны уже давно. Применение семейного анализа для изучения патологии человека в XVIII—XIX вв. можно рассматривать как предпосылки формирования генеалогического метода. Дальнейшее его усовершенствование шло как по линии составления родословных, так и особенно в отношении методов статистического анализа данных.     

Генеалогический метод относится  к наиболее универсальным методам  в медицинской генетике. Этот метод  часто называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идет об изучении патологических признаков (болезней) в семье с привлечением приемов клинического обследования. Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем:     

-для установления наследственного  характера признака;     

-при определении типа наследования признака или заболевания;      

-для оценки пенетрантности  гена;     

-при анализе сцепления  генов и картировании хромосом;      

-при изучении интенсивности  мутационного процесса;     

-при расшифровке механизмов  взаимодействия генов.     

Особое место генеалогический  метод занимает при медико-генетическом консультировании, являясь подчас решающим или единственным методом:     

-для уточнения природы  заболевания;     

-при постановке диагноза  наследственного заболевания;     

-для дифференциальной диагностики наследственных болезней;     

-при оценке прогноза  заболевания;     

-при расчете риска для  потомства;     

-для выбора адекватных  и оправданных методов дородовой  диагностики.     

При клинико - генеалогическом  методе выделяют два последовательных этапа:     

1.составление родословной  и ее графическое изображение;      

2. генетический анализ  полученных данных.     

Подробно рассмотрим каждый из этих этапов.     

Составление родословной. Сбор сведений о семье начинается с  пробанда — индивида, который является предметом интереса врача (исследователя) к данной конкретной родословной. Чаще всего это больной или носитель изучаемого признака. Однако за медико-генетической консультацией могут обращаться и здоровые индивиды по разным причинам, и в этом случае лучше употреблять термин «консультирующийся». Дети одной родительской пары (братья и сестры) называются сибсами. Если сибсы имеют только одного общего родителя, они называются полусибсами. Различают единоутробных (общая мать) и единокровных (общий отец) полусибсов.     

Обычно родословная собирается по одному или нескольким признакам. Чаще всего больного или консультирующегося беспокоит какое-то конкретное заболевание  или признак.     

Нужно стремиться к наиболее полному составлению родословных по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Эта задача не такая простая, как может показаться на первый взгляд. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем она обширнее. Это может приводить и к искажению получаемой информации, а затем к неточности самой родословной и выводов, сделанных на основе ее анализа.      

Необходимо собирать сведения, касающиеся не только наличия конкретного  заболевания или патологического  признака в семье, но и информацию о всех случаях заболеваний, встречающихся  среди членов семьи. Важно получить информацию о спонтанных абортах, мертворождениях и ранней детской смертности. Они могут иметь прямое отношение к существу вопроса и сыграть важную роль при оценке прогноза. Всегда нужно получить хотя бы основные данные с обеих сторон (по отцовской и материнской линии), даже если речь идет об аутосомно-доминантном заболевании, унаследованном от одного из родителей.