Папилломавирусная инфекция

В Аргентине, Бермудах, Чехии, Германии, Швеции и Нидерландах вакцинация осуществляется за счет средств страховых компаний.

 

В России вакцинация против ВПЧ осуществляется индивидуально на платной основе – для подростков обоих полов и женщин до 26 лет. Вакцинировать можно в лечебных учреждениях, имеющих лицензированный кабинет вакцинопрофилактики.

 

Организация вакцинопрофилактики у этих групп населения позволит существенно снизить заболеваемость раком шейки матки, раком половых органов, раком ротоглотки, вызванным ВПЧ 6,11, 16 и 18 типов, а также генитальным кондиломатозом.

 

3. Показания к вакцинации.

Квадривалентная вакцина против ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов производится с использованием Saccharomyces cerevisiae. Содержит адъювант - аморфный алюминия гидроксифосфата сульфат (AAHS) – 225 мкг на дозу. Не содержит вирусной ДНК, поэтому не приводит к инфицированию.

Четырехвалентную вакцину следует назначать внутримышечно,  3 отдельных дозы по 0.5 мл по следующей схеме:

Первая доза: в выбранный день

Вторая доза: через 2 месяца после введения первой дозы

Третья доза: через 6 месяцев после введения первой дозы.

В клинических исследованиях была продемонстрированна эфективность у пациентов, получивших вакцинацию по гибким схемам в течении года

-укороченная  схема 0-1-4 месяца,

-удлиненная  схема – 0-3-9 месяцев

В России официально зарегистрированы показания к вакцинации против ВПЧ 6,11,16,18 типов:

- Детям и подросткам (девочкам и мальчикам): от 9 до 17 лет.

- Женщинам: от 18 до 26 лет.

Для предупреждения вызываемых ВПЧ 16,18,6,11:

 - Рака шейки матки, вульвы, влагалища

 - Генитальных кондилом

 - Предрака вульвы и влагалища, шейки матки (AIS, CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, CIN1)

Ученые не располагают данными, что вакцинация обеспечивает защиту против заболеваний, вызванных входящими и не входящими в состав вакцины типами ВПЧ, с которыми женщины ранее сталкивались в процессе жизни. Вакцина не предназначена для лечения активных генитальных кондилом; цервикальных, вульварных и вагинальных раков; CIN, VIN или VaIN. Нет сведений, что вакцина защищает от болезней, вызываемых типами ВПЧ, не содержащимися в вакцине. Не все вульварные и вагинальные раки вызываются ВПЧ, а вакцина защищает только от тех раков, которые вызываются 16 и 18 типами ВПЧ. Вакцинация обеспечивает защиту не всем реципиентам.

Наиболее распространенной нежелательной реакцией является головная боль. Распространенными нежелательными реакциями, наблюдавшимися у реципиентов Гардасила с частотой как минимум 1.0% и большей, чем на плацебо, были лихорадка, тошнота, головокружение, а в месте инъекции - боль, опухание эритема, зуд и гематома. Кроме того, имеются сообщения о наблюдавшихся после вакцинации Гардасилом обмороках, иногда приводящих к падениям и травмам. Поэтому после вакцинации рекомендуется наблюдение в течение 15 минут.

Общие предостережения:

•  Следует продолжать выполнение Пап-тестов или программы цервикального скрининга и после иммунизации вакциной.

•  Следует избегать беременности во время курса вакцинации.

Не имеется причинной связи вакцины с нежелательными явлениями в отношении  плода или  нежелательными исходами беременности. Тем не менее, данные о вакцинации во время беременности ограничены. При наступлении беременности рекомендуется закончить вакцинацию после родов – по удлиненной схеме, завершив курс из 3 доз в течении года.

Четырехвалентная вакцина может применяться у кормящих женщин.

Противопоказана вакцинация в следующих случаях:

• Непереносимость компонентов препарата,
• Аллергическая реакция на предыдущую инъекцию этой вакцины,
• Беременность,
• Нарушения свёртываемости крови

 

Влияние на психосоциальные затраты

 

Снижение количества патологических изменений в мазках и случаев РШМ, вследствие внедрения программы вакцинации, окажет непосредственное влияние на психосоциальный затраты  РШМ и скрининга. За каждым патологическим мазком стоит женщина, чаще всего находящаяся в самом расцвете сил и имеющая экономические и семейные обязательства. Наличие эффективной вакцины против инфекций, вызванных  ВПЧ позволит предотвратить возникновение ассоциированных предраковых  цитологических и гистологических изменений (ASC-US, LSIL, HSIL), а также инвазивного РШМ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

В заключении следует отметить, что проблема ВПЧ-инфекции еще далека от своего решения, и многие вопросы составляют предмет проводимых в настоящее время исследований. Сложность проблемы проистекает, главным образом, из-за значительной распространенности инфекции, появления новых генотипов ВПЧ и существенных различий в их злокачественной потенции, изменений напряженности противовирусного иммунитета организма пациентки, который, в конечном счете, определяет стабильность излечения или время наступления рецидива. Накопленные знания о механизме вирусного канцерогенеза в развитии дисплазии и рака шейки матки, определяют необходимость дальнейших исследований для разработки наиболее эффективных методов диагностики, эпиопатогенетических схем лечения.

Современные молекулярно-биологические методы диагностики, ПЦР-анализы позволяют не только обнаружить вирусы, но и определить степень онкогенности вируса, количество генотипов, присутствующих одновременно, вирусную нагрузку, форму персистенции вируса. Это является важным для определения тактики ведения пациента и прогнозирования злокачественной трансформации поражений. С внедрением в медицинскую практику обязательного регулярного цитологического обследования по Папаниколау (экспресс-тест), позволяющего выявлять атипичные клетки в эпителии слизистой оболочки шейки матки прежде, чем разовьется рак, удалось резко снизить смертность от рака шейки матки. Молекулярно-биологические методы дополняют цитологическое исследование, повышают эффективность диагностики предраковых состояний и прогноза развития рака.

 

Перспективы развития проблемы ПВИ

 

Перспективные направления работы в проблеме искоренения ПВИ и рака шейки матки включают в себя:

• внедрение в практику жидкостной и компьютерной цитологии для повышения эффективности метода;
• внедрение в практику скрининга ВПЧ тестирования (метод ПЦР);
• оценка клинической значимости концентраций ВПЧ в тканях;
• изучение роли молекулярных биомаркеров (белки Е6, Е7, маркер p16ink4a и др.), уровень которых в тканях помог бы предсказать, насколько активным является вирус и оценить перспективы прогрессии и процесса;
• дальнейшее изучение, улучшение и внедрение в практику профилактических и терапевтических вакцин;
• разработка и внедрение в практику противовирусных препаратов;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Приложение № 1

Информационное письмо «Новые лабораторные технологии»

 

Жидкостная онкоцитология представляет альтернативный метод диагностики обычной онкоцитологии, распространенной в настоящее время. Отличие жидкостной цитологии от обычной заключается в том, что взятый материал помещается в жидкую среду, из которой потом на специальной центрифуге образуются цито-препараты. Они состоят из «отмытых клеток», которые сконцентрированы на одном месте и образуют ровный слой. Это делает заключение врача-цитолога значительно более достоверным по сравнению с обычными мазками, когда материал сразу наносится на стекло. Жидкостная цитология признана многими мировыми организациями (FDA, Американское противораковое общество и др.), рекомендована международными консенсусами для эффективного скрининга рака шейки матки. Многочисленные исследования показали, что жидкостная цитология более информативна, чем обычная, а, следовательно, качественно улучшает скрининг рака шейки матки.

Жидкостная цитология, кроме онкоцитологического анализа, дает возможность выполнять молекулярные виды исследования, одним из которых является иммуноцитохимия. Она позволяет выявлять любой интересующий нас белок. На светооптическом уровне невозможно отличить опухолевую дисплазию (которая вызвана вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска и, при отсутствии соответствующего лечения, перейдет в рак) и неопухолевую, которая может быть следствием воспаления. Иммуноцитохимическое исследование онкомаркера pl6ink4a позволяет достоверно дифференцировать два вида дисплазий, тем самым, при назначении соответствующего лечения, предотвратить развитие рака шейки матки.

Таким образом, совместное использование жидкостной цитологии и иммуноцитохимии онкомаркера pl6ink4a в скрининге рака шейки матки позволит выявлять рак на ранних этапах развития и на стадиях ему предшествующих, когда излечимость данного заболевания близка к 100%.

Цитологическое исследование по методу Папаниколау (PAP-тест) является международным стандартом, признано наиболее информативным и используется в скрининговых программах диагностики рака шейки матки во всех странах Европы, СНГ и США. Окрашивание мазка по Папаниколау повышает качество цитологической диагностики: лучше дифференцируются зрелые и незрелые клетки, а также клетки, пораженные вирусами папилломы человека.

Область применения: исследование мазков шейки матки (гинекология).

Приложение № 2

 

 

Список литературы

 

1. Берек Дж., Адаши И., Хиллард П. Гинекология по Эмилю Новаку, пер. с англ. - Ь., Практика, 2002. - 896 с.
2. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: скрининг (обзор литературы) // Научно-практический медицинский журнал «Доктор.Ру». - № 6 (50) – 2009. С. 11-17.
3. Грицко Г.М. Вирусные и клеточные гены, вовлеченные в HPV-ассоциированный канцерогенез шейки матки: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 1999.- 21с.
4. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Слюзарь Н.Н. Эффективность иммунокоррекции с помощью цитокинов в терапии папилломавирусной инфекции. ЖМЭИ. 2001, 5:54-8.
5. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова А.А. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем, и онкологические заболевания урогенитального тракта. Вестн. Дерматол. и венерол. 2000, 6:20-22.8.
6. Киселев Ф.Л. Вирусассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом. Биохимия.2000, 65:1:79-91.9.
7. Киселев Ф.Л., Мазуренко Н.Н., Волгарева Г.М., Киселев Н.П. Взаимодействие вирусных и клеточных генов при раке шейки матки. Мол. Биология. 2004, 38(2):224-32.
8. Клиническая онкогинекология: руководство для врачей. Под ред. В.П.Козаченко. М.: ОАО "Издательство "Медицина". 2005. - 376 с.
9. Патология шейки матки и генитальные инфекции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: «МЕДпресс-информ». 2008. – 384 с.
10. Петров Р.В., Хаитов М.Р., Андреев С.М. и др. Иммуногенные свойства рекомбинантных и синтетических пептидов ВПЧ. Докл. Биох. Биофиз., 2008, 421:185-90.
11. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В., Егорова О.В. Профилактические осмотры и цитологический скрининг шейки матки. М.: «Академия». 2008. – 80 с.
12. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей. М.: "Медпресс-информ", 2007.- 56 с.
13. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. – 192 с.
14. Семенов Д.М., Занько С.Н., Дмитраченко Т.И. Папилломавирусная инфекция. Санкт-Петербург: Диалект, 2008. – 84 с.
15. Сильвия К. Роузвиа Гинекология. Пер. с англ. под ред. акад. Э.К.Айламазян. М.:"Медпресс-информ", 2004.- 520 с.
16. Agoff S.N., Lin P., Morihara J. et al. pl6INK4a expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types. Mod.Pathol. 2003,16:665-73.
17. Bernard H.U. Gene expression of genital human Papillomaviruses and considerations on potential antiviral approaches. Antivir.Ther. 2002, 7:219-37.
18. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J.Clin.Pathol. 2002, 55 (4):244-65.
19. Bozzetti M., Nonnenmacher В., Mielzinska I. et al. Comparison between Hybrid Capture II and polymerase chain reaction results among women at low-risk for cervical cancer. Ann.Epidemiol. 2000, 10:466.
20. Brown D. HPV type 6/11/16/18 vaccine: first analysis of cross-protection against persistent infection, cervical intraepithelial neoplasia (CIN), and adenocarcinoma in situ (AIS) caused by oncogenic HPV types in addition to 16/18. The 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007, Sep. 17-20.
21. Castellsagu'e X., Diaz M., de Sanjose S. et al. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J.Natl.Cancer.Inst. 2006, 98:303-15.
22. Castellsagu e X., Mu~noz N. Chapter 3: Cofactors in human papillomavirus carcinogene-sis-role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J.Natl.Cancer Inst. Monogr. 2003, 20-8.
23. Castle P.E., Giuliano A.R. Chapter 4: Genital tract infections, cervical inflammation, and antioxidant nutrients-assessing their roles as human papillomavirus cofactors. J.N Natl. Cancer Inst. Monogr. 2003, 31:29-34.
24. Castle P.E., Lorincz A.T., Scott D.R. et al. Hybrid Capture 3 (HC3) measurements of HPV16, HPV18 and oncogenic cocktail HPV. In: Proceedings of the 21st International Papillomavirus Conference. 2004b. p. 386.
25. Castle P.E., Schiffman M., Burk R.D. et al. Restricted cross-reactivity of Hybrid Capture 2 with nononcogenic human papillomavirus types. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2002, 11:1394-9.
26. Castle P.E., Wheeler СМ., Solomon D. et al. Interlaboratory reliability of Hybrid Capture 2. AmJ.Clin.Pathol. 2004a, 22:238-45.
27. Clifford G.M., Smith J.S., Plummer M. et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a metaanalysis. Br.J.Cancer. 2003; 88:63-73.
28. Cricca M., Morselli-Labate A.M., Venturoli S. et al.Viral DNA load, physical status and E2/E6 ratio as markers to grade HPV16 positive women for high-grade cervical lesions. Gynecologic Oncology, 2007, 106, 549-557.
29. Cubie H.A., Seagar A.L., McGoogan E. et al. Rapid real-time PCR to distinguish between human papillomavirus types 16 and 18. J.Clin. Pathol. Mol. Pathol. 2001; 54:24-9.
30. Cuschieri K.S., Whitley M.J., Cubie H.A. Human papillomavirus type specific DNA and RNA persistence-implications for cervical disease progression and monitoring. J.Med.Virol. 2004, 73:65-70.
31. Dalai S., Gao Q., Androphy EJ. et al. Mutational analysis of human papillomavirus type 16E6 demonstrates that p53 degradation is necessary for immortalization of mammary epithelial cells. J.Virol. 1996, 70(2):683-8.
32. De Villiers E.M., Fauquet С, Broker T.R. et al. Classification of papillomaviruses. Virol-ogy. 2004, 324:17-27.
33. Dillner J. The serological response to papillomaviruses. Semin.Cancer Biol. 1999, 9:423-30.
34. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J.Clin.Virol. 2005, 32(Suppl. 1):S7-S15.
35. Ferenczy A., Franco E. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia. Lancet Oncol. 2002, 3(1):11-6.
36. Gambhira R., Gravitt P.E., Bossis I. et al. Vaccination of healthy volunteers with human papillomavirus type 16 L2E7E6 fusion protein induces serum antibody that neutralizes across papillomavirus species. Cancer Res. 2006,66(23):11120-4.
37. Gambhira R., Jagu S., Karanam B. et al. Protection of Rabbits against Challenge with Rabbit Papillomaviruses by Immunization with the N Terminus of Human Papillomavirus Type 16 Minor Capsid Antigen L2. J.Virol. 2007, 81 (21): 11585-92.
38. Gao Q., Singh L., Kumar A. et al. Human papillomavirus type 16 E6-induced degradation of E6TP1 correlates with its ability to immortalize human mammary epithelial cells. J.Virol. 2001, 75(9):4459-66.
39. Garcia-Closas R., Castellsagu'e X., Bosch X. et al. The role of diet and nutrition in cervical carcinogenesis: a review of recent evidence. Int.J.Cancer. 2005; 117:629-37.
40. Guo M., Hu L., Baliga M. et al. The predictive value of pl6INK4a and Hybrid Capture 2 human papillomavirus testing for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Am.J. Clin.Pathol. 2004, 122:894-901.
41. Gurunathan S., Klinman D.M., Seder R.A. DNA vaccines: immunology, application, and optimization. Annu.Rev.Immunol. 2000, 18:927-74.
42. Hariri J., Oster A. The negative predictive value of pl6INK4a to assess the outcome of cervical intraepithelial neoplasia 1 in the uterine cervix. Int.J.Gynecol. Pathol. 2007, 26:223-8.
43. Harper D.M., Longacre M.R., Noll W.W. et al. Factors affecting the detection rate of human papillomavirus. Ann Fam.Med. 2003; 1:221-7.
44. Hart K.W., Williams O.M., Thelwell N. et al. Novel method for detection, typing, and quantification of human papillomavirus in clinical samples. J.Clin.Microbiol. 2001; 39:3204-12.
45. Hildesheim A., Hadjimichael O., Schwartz P.E. et al. Risk factors for rapid-onset cervical cancer. Amer. J.Obstet Gynecol. 1999, 180:571-7.
46. Ho G.Y., Bierman R., Beardsley L. et al. Natural history of cervicov-aginal papillomavirus infection in young women. N Engl.J.Med. 1998, 338(7):423-8.
47. Но G.Y., Studentsov Y.Y., Bierman R. et al. Natural history of human papillomavirus type 16 virus-like particle antibodies in young women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004, 13(l):110-6.
48. Josefsson A.M., Magnusson P.K., Ylitalo N. et al. Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study. Lancet. 2000, 355:2189-93.
49. Khan M.J., Castle P.E., Lorincz A.T. et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J.Natl.Cancer Inst. 2005, 97:1072-9.
50. Klaes R., Friedrich Т., Spitkovsky D. et al. Overexpression of pl6NK4a as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri. Int.J.Cancer. 2001, 92:276-84.
51. Kreimer A.R., Clifford G.M., Boyle P. et al. Human papillomavirus types in head and neck SCCs worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2005, 14:467-75.
52. Lamarcq L., Deeds J., Ginzinger D. et al. Measurements of human papillomavirus transcripts by real time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction in samples collected for cervical cancer screening. J.Mol.Diagn. 2002, 4(2):97-102.
53. Leder C, Kleinschmidt J.A., Wiethe C. et al. Enhancement of capsid gene expression: preparing the human papillomavirus type 16 major structural gene LI for DNA vaccination purposes. J.Virol. 2001, 75(19):9201-9.
54. Lie A.K., Risberg В., Delabie J. et al .DNA versus RNA based methods for HPV testing in screening evaluation of Hybrid Capture II and pretect HPV proofer in Norway 2004. In: Proceedings of the 21st International Papillomavirus Conference. 2004, p. 55.
55. Lippman A., Melnychuk R., Shimmin С et al. Human papillomavirus, vaccines and women's health: questions and cautions. CMAJ. 2007, 177:484-7.
56. Longworth M.S., Laimins L.A. Pathogenesis of human Papillomaviruses in differentiating epithelia. Microbiol.Mol.Biol.Rev. 2004, 68:362-72.
57. Mao C, Balasubramanian A., Yu M. et al. Evaluation of a new

pl6INK4a ELISA test and a high-risk HPV DNA test for cervical cancer screening: Results from proof-of-concept study. IntJ.Cancer. 2007, 120:2435-8.

58. Mayrand M.H., Coutl'ee F., Hankins С et al. Detection of Human Papillomavirus type 16 DNA in consecutive genital samples does not always represent persistent infection as determined by molecular variant analysis. J.Clin.Microbiol. 2000; 38:3388-93.
59. Munger K., Baldwin A., Edwards K.M. et al. Mechanisms of human papillomavirus-induced oncogenesis. J.Virol. 2004, 78:11451-60.
60. Munger K., Basile J.R., Duensing S., Eichten A. et al. Biological activities and molecular targets of the human papillomavirus E7 oncoprotein. Oncogene. 2001, 20(54):7888-98.
61. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl.J.Med. 2003, 348(6)518-27.
62. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003. Bethesda, MD: National Cancer Institute. 2004.
63. Park T.C., Kim C.J., Koh Y.M. et al. Human papillomavirus genotyping by the DNA chip in the cervical neoplasia DNA. Cell Biol. 2004, 23:119-25.
64. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J.Clin. 2005, 55(2):74-108.
65. Pastrana D.V., Gambhira R., Buck C.B. et al. Cross-neutralization of cutaneous and mucosal Papillomavirus types with antisera to the amino terminus of L2. Virology. 2005; 337(2):365-72.
66. Peng S., Ji H., Trimble С et al. Development of a DNA vaccine targeting human papillomavirus type 16 oncoprotein E6. J.Virol. 2004, 78(16):8468-76.
67. Peng S., Tomson T.T., Trimble С et al. A combination of DNA vaccines targeting human papillomavirus type 16 E6 and E7 generates potent antitumor effects. Gene Ther. 2006,13(3):257-65.
68. Pfister H. Chapter 8: Human papillomavirus and skin cancer. J.Natl Cancer Inst.Monogr.   2003; 31:52-6.
69. Poljak M., Marin I.J., Seme K. et al. Hybrid Capture II HPV test detects at least 15 human papillomavirus genotypes not included in its current high-risk probe cocktail. J. Clin.Virol. 2002; 25(Suppl. 3):89-97.
70. Roden R.B., Yutzy W.Ht, Fallon R. et al. Minor capsid protein of human genital Papillomaviruses contains subdominant, cross-neutralizing epitopes. Virology. 2000, 270(2): 254-7.
71. Rousseau M.C., Pereira J.S., Prado J.C.M. et al. Cervical coinfection with human papillomavirus types as a predictor of acquisition and persistence of HPV infection. J. Infect. Dis. 2001, 184:1508-17.

72.Sataiya M., Ahmed F., Krishnan S. et al. Cervical cancer incidence in a prevaccine era in the United States., 1998-2002. Obstet Gynecol. 2007, 109:360-70.

Sato S., Maruta J., Konno R et al. In situ detection of HPV in a cervical smear with in situ hybridization. Acta. Cytol. 1998, 42:1483-5.

72. Schiffman M., Castle P.E. Human papillomavirus: epidemiology and public health. Arch Pathol Lab.Med. Aug 2003, 127(8):930-4.
73. Schlecht N.F., Trevisan A., Duarte-Franco E. et al. Viral load as a predictor of the risk of cervical intraepithelial neoplasia. Int.J.Cancer. 2003, 103:519-24.
74. Sherman M.E., Schiffman M.H., Lorincz A.T. et al. Cervical specimens collected in liquid buffer are suitable for both cytologic screening and ancillary human papillomavirus testing. Cancer. 1997, 81:89-97.
75. Smith J.S., Bosetti C, Munoz N. et al. Chlamydia trachomatis and invasive cervical cancer: a pooled analysis of the IARC multicentric case-control study. Int.J.Cancer. 2004, 111:431-9.
76. Smith J.S., Green J., Berrington de Gonzalez A. et al. Cervical cancer and the use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet. 2003, 361:1159-67.
77. Smith J.S., Herrero R., Bosetti С et al. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J.Natl.Cancer Inst. 2002, 94: 1604-13.
78. Snijders P.J., Steenbergen R.D., Heideman D.A. et al. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J.Pathol. 2006, 208(2):152-64.
79. Snijders P.J., van den Brule A.J., Meijer C.J. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity. J.Pathol. 2003, 201: 1-6.
80. Stanley M., Lowy D.R., Frazer I. Chapter 12: prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms. Vaccine. 2006, 24(Suppl 3):S106-13.
81. Strauss S., Desselberger U., Gray J.J. Detection of genital and cutaneous human papillomavirus types: differences in the sensitivity of generic PCRs, and consequences for clinical virological diagnosis. Br.J.Biomed.Sci. 2000, 57:221-5.
82. Syrjanen S., Shabalova I., Petrovichev N. et al. Acquisition of High-Risk Human Papillomavirus Infections and Pap Smear Abnormalities among Women in the New Independent States of the Former Soviet Union. J.Clin.Microbiol. 2004 February, 42(2): 505-511.
83. Thomas M., Pirn D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV. Oncogene. 1999, 18:7690-700.
84. Trunk M.J., Dallenbach-Hellweg G., Ridder R. et al. Morphologic characteristics of pl6INK4a positive cells in cervical cytology. Acta Cytol. 2004; 48:771-82.
85. Tucker R.A., Unger E.R., Holloway Б.Р. et al. Real-time PCR-based fluorescent assay for quantitation of human papillomavirus types 6, 11, 16, and 18. Mol.Diagn. 2001, 6: 39-47.
86. Van der Graaf Y., Molijn A.C., Doornewaard H. et al. Human papillomavirus and the long-term risk for cervical neoplasia. Am.J.Epidemiol. 2002, 156(2):158-64.
87. Varnai A.D., Bollmann M., Bankfalvi et al. Predictive testing of early cervical precancer by detecting human papillomavirus E6/E7 mRNA in cervical cytologies up to high-grade squamous intraepithelial lesions: Diagnostic and prognostic implications. Oncology reports, 2008, 19: 457-465.
88. Von Knebel Doeberitz M. New markers for cervical dysplasia to visualise the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections. Eur.J.Cancer. 2002, 38:2229-42.
89. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J.Pathol. 1999, 189(l):12-9.
90. Wallin K.L., Wiklund F., Angstrom T. et al. Type-specific persistence of human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer. N. Engl.J.Med.1999, 341:1633-8.
91. Wang S.S., Trunk M., Schiffman M. et al. Validation of pl6INK4a as a marker of oncogenic human papillomavirus infection in cervical biopsies from a population-based cohort in Costa Rica. Cancer Epdemiol Biomarkers Prev. 2004, 8:1355-60.
92. Wang-Johanning F., Lu D.W., Wang Y. et al. Quantitation of human papillomavirus 16 E6 and E7 DNA and RNA in residual material from ThinPrep Papanicolaou tests using realtime polymerase chain reaction analysis. Cancer. 2002, 94(8):2199-210.
93. Wentzensen N., Bergeron C, Cas F. et al. Evaluation of a Nuclear Score for pl6INK4a-Stained Cervical Squamous Cells in Liquid-Based Cytology Samples. Cancer Cytopathol. 2005,105:461-7.
94. Wentzensen N., Hampl M., Herkert M. et al. Identification of High-Grade Cervical Dysplasia by the Detection of pl6INK4a in Cell Lysates Obtained from Cervical Samples. Cancer. 2006,107:2307-13.
95. Wentzensen N., Bergeron C, Cas F. et  al. Triage of Women With ASC-US and LSIL Cytology. Use of Qualitative Assessment of pl6INK4a Positive Cells to Identify Patients with High-Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia. Cancer Cytopathol. 2007,111:58-66.
96. Winer R.L., Kiviat N.B., Hughes J.P. et al. Development and duration of human papillomavirus lesions after initial infection. J.Infect. Dis. 2005, 191:731-8.
97. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat.Rev.Cancer. 2002, 2(5):342-50.