Сахарный диабет

 

В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в развитии иммунных реакций, гены главного комплекса гистосовместимости подразделяются на 3 класса. Гены I класса включают локусы А, В, С, которые кодируют антигены, присутствующие на всех ядросодержащих клетках, их функция заключается прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Гены II класса расположены в D-области, которая включает локусы DP, DQ, DR. Гены этих локусов кодируют антигены, которые экспрессируются только на иммунокомпетентных клетках: моноцитах, Т-лимфоцитах, β-лимфоцитах. Гены III класса кодируют компоненты комплемента, фактора некроза опухоли и транспортеров, связанных с процессингом антигена.

Предрасположенность к ИЗСД наиболее часто сочетается со следующими антигенами HLA-системы: DR3, DR4. Они обнаруживаются почти у 95% больных ИЗСД, в то время как в здоровой популяции — у 16%. Генотипы DR2 и DR5, наоборот, рассматриваются как гены-протекторы, защищающие от развития ИЗСД.

В последние годы наибольшее значение, как факторам риска развития ИЗСД, придают антигенам локуса DQ (DQw2, DQw8). Предполагается, что в развитии предрасположенности к ИЗСД имеет значение взаимодействие генов локуса DQ с генами I и II классов, а также с генами, расположенными вне главного комплекса гистосовместимости. Менее значимым, но также в определенной мере предрасполагающим к развитию ИЗСД является обнаружение HLA-B8 и B15.

Считается, что при наличии у пациента HIA B8 риск заболеть ИЗСД увеличивается в 2.5-3 раза, HLA В15 — в 2 – 2,5 раза, HLA B8+B15 – в 9,5 -10 раз, HLA DR3 - в 3,5-4 раза, HLA D4 — в 4,5-5 раз, HLA DR3 + DR4 — в 9-9,5 раз.

В последние годы сформировалось представление о том, что в наследовании ИЗСД, кроме генов HLA-системы (хромосома 6), принимает участие также ген, кодирующий синтез инсулина (хромосома 11); ген, кодирующий синтез тяжелой цепи иммуноглобулинов (хромосома 14); ген, отвечающий за синтез β-цепи Т-клеточного рецептора (хромосома 7) и др.30

У лиц с наличием генетической предрасположенности к ИЗСД изменена реакция на факторы окружающей среды. У них ослаблен противовирусный иммунитет и они чрезвычайно подвержены цитотоксическому повреждению β-клеток вирусами и химическими агентами.

Вирусная инфекция

Вирусная инфекция может являться фактором, провоцирующим развитие ИЗСД. Наиболее часто появлению клиники ИЗСД предшествуют следующие вирусные инфекции:

• краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы, накапливается и может реплицироваться в них);
• вирус Коксаки В, вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате);
• эпидемического паротита (через 1-2 года после эпидемии паротита резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей);
• инфекционтого мононуклеоза;
• цитомегаловирус;
• вирус гриппа и др.

Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждается сезонностью заболеваемости (часто впервые диагностируемые случаи ИЗСД у детей приходятся на осенние и зимние месяцы с пиком заболеваемости в октябре и январе); обнаружением высоких титров антител к вирусам в крови больных ИЗСД; обнаружением с помощью иммунофлуоресцентных методов исследования вирусных частиц в островках Лангерганса у людей, умерших от ИЗСД. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждена в экспериментальных исследованиях. М. И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к ИЗСД участвует в развитии заболевания следующим образом31:

• вызывает острое повреждение β-клеток (вирус Коксаки);
• приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реакций в островковой ткани.

 

Патогенез сахарного диабета

Диабет I типа в зависимости от механизма развития можно подразделить на два подтипа: аутоиммунный и вирусиндуцируемый. Механизмы патогенеза ИЗД представлены на схеме (см. рис.4.)32.

Рис. 4. Возможные механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета I типа.

 

Независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов диабета (вирусиндуцированный, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) на последующих этапах в островках поджелудочной железы наблюдается деструкция и прогрессирующее уменьшение количества β-клеток вплоть до полного их исчезновения и развития абсолютной инсулиновой недостаточности.

Механизм деструкции b-клеток поджелудочной железы также сложен и длительное время активно обсуждались три модели патогенеза ИЗД: Копенгагенская модель (J. Nerup и соавт., 1989), Лондонская модель (G. Bottazzo и соавт., 1986), Стенфордская модель (H. McDevitt и соавт., 1987).

Последовательность патогенетических процессов в Копенгагенской модели была представлена следующим образом33:

а) инициация и деструкция b-клеток зависит от высвобождения под влиянием различных веществ (вирусы, химические вещества, избыток интерлейкина-1) антигена b-клеток;

б) триггирование синтеза и высвобождения из макрофагов цитокина интерлейкина -1 (Ил-1);

в) стимуляция секреции лимфокинов (g-интерферон и фактор некроза опухолей) Т-хельперами под влиянием Ил-1;

г) g-интерферон и фактор некроза опухолей непосредственно принимают участие в разрушении b-клеток; причем g-интерферон индуцирует экспрессию генов HLA-II класса на клетках эндотелия капилляров, а Ил-1 увеличивает проницаемость капилляров и индуцирует экспрессию генов HLA-I и II класса в островке поджелудочной железы, что и замыкает «порочный круг» деструкции новых β-клеток.

В Лондонской модели акцент отводился индукции генов HLA-II класса на эндокринных клетках островка поджелудочной железы под влиянием фактора некроза опухолей и g-интерферона при высокой концентрации Ил-1. Далее следует аберрантная экспрессия генов DR3 и DR4. При этих условиях Т-цитотоксические лимфоциты способствуют вместе с генами HLA-I класса усилению b-клеточного киллерового механизма (макрофаг/естественный киллер)34.

McDevitt с сотр.(1986) первыми секвестрировали  локус DQ и показали, что в b-цепи этого локуса у здоровых лиц в 57-м положении находится аспарагиновая кислота, тогда как у больных диабетом она замещена на другие аминокислоты – валин, серин или аланин.

Согласно G. Eisenbarth (1986), патогенез ИЗД можно разделить на 6 стадий, медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую35:

1) генетическая предрасположенность (обусловленная наличием определенных  гаплотипов генов HLA-системы I,II и III класса);

2) триггирование или инициация  иммунных процессов;

3) стадия активных иммунологических процессов;

4) прогрессивное снижение первой  фазы секреции инсулина, стимулированной  внутривенным введением глюкозы;

5) клинически явный или манифестный  диабет;

6) полная деструкция b-клеток.

Патогенез ИНЗД отличается от описанного выше (см. рис.5).

 

Рис. 5. Возможные механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета II типа.

 

Генетическая предрасположенность при диабете этого типа играет более значительную роль, чем при ИЗД. Разрешающими факторами могут служить ожирение и беременность. Показано, что у больных, страдающих ожирением, похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией натощак, а также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи.

Новые данные получены и по патогенезу ИНЗД. Так, многочисленными исследованиями установлено, что развитие диабета II типа обусловлено инсулинорезистентностью и нарушением функции β-клеток. Соотношение этих двух компонентов патогенеза ИНЗД различно как в отдельных популяциях, так и у конкретных больных одной популяции. Неясно также, какой из двух перечисленных дефектов является первичным при ИНЗД. Так, у индейцев племени пима инсулинорезистентность предшествует ИНЗД. У родственников первой степени родства больных диабетом II типа в период, когда имеется ещё нормальная толерантность к глюкозе, при обследовании уже выявляется снижение чувствительности к инсулину в мышцах при наличии гиперинсулинемии. В то же время у больных ИНЗД, имеющих нормальную или слегка сниженную массу тела, на ранних стадиях заболевания имеет место инсулинопения.

В настоящее время клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что одной из причин проявления инсулинорезистентности в более выраженной степени является глюкозотоксичность, т.е. состояние длительной гипергликемии. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации b-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты и, в частности, глютамин значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глютамин и фермент фруктозо-6-фосфат аминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.

Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. Нарушение пульсирующей секреции инсулина и его влияния на распределение глюкозы в организме также является фактором, способствующим инсулинорезистентности. При ИНЗД также имеет место нарушение инсулинорецепторного взаимодействия (уменьшение количества рецепторов к инсулину, снижение их аффинности), что сопровождается усилением клинических проявлений инсулинорезистентности и восстанавливается почти до нормы при снижении массы тела.

Помимо рецепторных, имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих как в механизмах инсулинорезистенности, так и в механизмах развития диабета. Инициация передачи гормонального сигнала начинается с фосфорилирования b-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина и, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мыщцах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью.

Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулинового рецептора. По мнению S. Taylor и D. Moller (1993), мутации инсулинового рецептора следует подразделять на V классов:

1) мутации, приводящие к снижению  скорости биосинтеза рецептора;

2)мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг;

3) мутации, приводящие к дефектам  связывания инсулина;

4) мутации, сопровождающиеся снижением  рецепторной активности тирозинкиназы и

5) мутации, ускоряющие деградацию  инсулинового рецептора.

К I классу мутаций относятся бессмысленные мутации кодона 897, кодона 672 гена рецептора инсулина, сопровождающиеся значительным снижением уровня мРНК гена инсулинового рецептора. Выявлено более 30 точечных мутаций гена инсулинового рецептора, в том числе относящихся ко II классу и идентифицированных при различных формах диабета, включая ИНЗД, сопровождающихся инсулиновой резистентностью. Несколько мутантных рецепторов характеризуются дефектами посттрансляционной модификации. При этом такая мутация может сопровождаться дефектом транспорта рецептора к клеточной поверхности, снижением аффинности рецептора или никак не отражаться на функциональной активности рецептора. Среди описанных мутаций III класса следует отметить две мутации инсулинового рецептора, сопровождающиеся снижением способности связывания рецептора с инсулином (снижение аффинности) и мутацию, приводящую к повышению аффинности инсулинового рецептора. К IV классу мутаций относятся:

а) мутации b-субъедиицы рецептора, приводящие к снижению инсулинстимулированной рецепторной тирозинкиназы (делеции экзона 17-22, мутации кодона 1109, мутации юкстамембранного домена, мутации, при которых резко снижается фосфорилирование IRS-1 или субстрата-1 инсулинрецепторной киназы и др.);

б) мутации внеклеточного домена, также сопровождающиеся ингибированием тирозинкиназной активности;

в) киназодефицитные мутации, сопровождающиеся снижением эндоцитоза инсулинрецепторного комплекса и нарушением обратной регуляции – «down – regulation»;

г) киназодефицитные мутации, приводящие к инсулиновой резистентности. И, наконец, мутации глютамина 460 (GLU460) относят к мутациям V класса, которые сопровождаются ускорением деградации инсулинового рецептора.

 

3. Методы и критерии диагностики сахарного диабета

 

Диагностика сахарного диабета подразумевает установление точного диагноза заболевания: установление формы заболевания, оценка общего состояния организма, определение сопутствующих осложнений.

Основными симптомами диабета являются:

Полиурия (избыточное выделение мочи) – часто бывает первым признаком диабета. Повышение количества выделяемой мочи обусловлено растворенной в моче глюкозой, препятствующей обратному всасыванию воды из первичной мочи на уровне почек.

Полидипсия (сильная жажда) – является следствием усиленной потери воды с мочой.