Стабильность лекарственных препаратов

Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Существенным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. При рН 1,0—3,0 образуется токсичный гетероциклический альдегид — оксиметилфурфурол, обусловливающий окрашивание раствора в желтый цвет. При рН 3,0—4,1 все реакции разложения глюкозы несколько замедлены. С повышением рН (более 5,0) механизм разложения еще более усложняется (разрыв цепи глюкозы и образование органических кислот). Кроме того, процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (Fe, Си). 

ГФ Х предписывает стабилизировать растворы глюкозы  стабилизатором Вейбеля по следующей прописи:

Натрия хлорида 5,2 г

Кислоты хлористоводородной разбавленной (8,3%) 4,4 мл

Воды для  инъекций до 1 л

 

При приготовлении растворов  глюкозы (независимо от ее концентрации) стабилизатора Вейбеля добавляют 5% от объема раствора.

Для стабилизации больших  объемов добавляем:

натрия хлорида            0,26

кислоты хлористоводородной 0,1 М  до рН 3-4,1 (5 мл)

воды для  инъекций до 1 л

 

Механизм стабилизирующего действия натрия хлорида изучен недостаточно. Некоторые авторы предполагали, что при добавлении натрия хлорида образуется комплексное соединение по месту альдегидной группы глюкозы. Этот комплекс очень непрочен, натрия хлорид перемещается от одной молекулы глюкозы к другой, замещая альдегидные группы, и тем самым подавляет ход окислительно-восстановительной реакции. Однако на современном уровне учения о строении сахаров эта теория не отражает всей сложности происходящих процессов.

Другая теория объясняет эти процессы следующим образом. Как известно, в твердом состоянии глюкоза находится в циклической форме. В растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причем между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие. Ациклические (альдегидные) формы глюкозы наиболее реакционноспособны к окислению. Высокой устойчивостью характеризуются циклические формы глюкозы с кислородными мостиками между первым и пятым углеродными атомами. Добавление стабилизатора создает в растворе условия, способствующие сдвигу равновесия в сторону более устойчивой к окислению циклической формы. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с кислотой хлористоводородной создает буферную систему для глюкозы.

При термической стерилизации растворов глюкозы без стабилизатора  образуются диены, карбоновые кислоты, полимеры, продукты фенольного характера. Заменив термическую стерилизацию на стерилизующую фильтрацию, можно приготовить 5 % раствор глюкозы со сроком годности 3 года без стабилизатора.

Большое значение для  стабильности приготавливаемых растворов

имеет качество самой  глюкозы, которая может содержать  кристаллизационную воду (10%). При использовании глюкозы водной ее берут

больше, чем указано в рецепте. Расчет производят по формуле:

,

где х — необходимое  количество глюкозы;

а — количество глюкозы  безводной, указанное в рецепте;

б — процентное содержание воды в глюкозе по данным анализа.

Для стабилизации 2, 5 и 10 % растворов новокаина для ЛОР-практики добавляют кислоты хлористоводородной 0,1 М 4, 6 и 8 мл соответственно и 0,5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора. Это объясняется тем, что в растворах новокаина высокой концентрации возможен гидролиз окисление по аминогруппе.

N.b.! В сигнатуре обязательно должно быль указание врача: «Для ЛОР-практики».

Растворы, полученные таким  методом, устойчивы 90 суток [2].

 

Пример рецепта.

Rp.: Solutionis Glucosi 40% - 100 ml

Sterilisеtur!

D. S. По 10 мл внутривенно.

 

Характеристика: выписана жидкая лекарственная форма для инъекционного применения, представляющая собой истинный раствор. В процессе тепловой стерилизации в растворах глюкозы протекают процессы окисления и карамелизации с образованием фармакологически неактивных и токсичных соединений. Для стабилизации используем сложный стабилизатор Вейбеля.

Свойства: глюкоза – бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха,  сладкого вкуса, легко растворима в воде (1:5). Квалификация – «Годен для инъекций» содержание бактериальных эндотоксинов не более 2,5 ЕЭ/мг (Lal-тест).

Расчеты: глюкозы водной: гр.

Рабочая пропись:

глюкозы водной

(марки «годен  для инъекций»)     44,4

стабилизатора Вейбеля              5мл

воды для инъекций теплой      до 100мл

V=100мл

 

Так как раствор высокой  концентрации, для растворения используем теплую воду для инъекций.

Технология: в асептических условиях [11] в стерильной мерной колбе емкостью 100 мл в части свежепрокипяченной воды для инъекций растворяют 44,4 глюкозы водной, добавляют 5 мл стабилизатора Вейбеля, доводят водой для инъекций до 100 мл.  

Пробу раствора отдают провизору-аналитику  для качественного и количественного  анализа действующих веществ, стабилизатора, рН.

После получения положительного результата анализа приготовленный раствор фильтруют во флакон для отпуска через двойной стерильный бумажный фильтр с подложенным в устье воронки тампоном из длинноволокнистой ваты. Первую порцию фильтрата собирают в подставку, чтобы очистить вату от волокон, затем фильтруют в отпускной флакон. Фильтрат из подставки перефильтровывают.

Флакон укупоривают  резиновой пробкой и проверяют  раствор на отсутствие механических примесей с помощью прибора УК-2 на черном и белом фоне. Если при  просмотре обнаруживаются механические частицы, операцию фильтрации повторяют.

Флакон укупоривают  алюминиевым колпачком «под обкатку», на котором графитным карандашом делается надпись: название раствора, концентрация, подпись фармацевта.

Раствором стерилизуют  при 120°С в течение 12 минут [4], не позднее, чем через 3 часа после изготовления. Повторная стерилизация не допускается. Сразу же после окончания стерилизации флакон необходимо убрать из стерилизатора во избежание протекания процессов разложения.

 После охлаждения раствор передают на контроль. Проверяют:

- прозрачность, цвет;

- механические примеси;

- герметичность укупорки;

Если готовится серия, один флакон из серии подвергается полному химическому анализу.

 

ППК

Дата              № рецепта

Aquae pro injectionibus  g.s.

Glucosi 44,4 (вл. 10%)

Liguoris Wejbeli 5 ml

Aquae pro injectionibus ad 100 ml

Vобщ = 100 ml

Приготовил: (подпись)

Проверил:(подпись)

Отпустил: (подпись)

 

 

Этикетки: "Для инъекций", "Стерильно", "Хранить в прохладном и защищенном от света месте", "Беречь от детей", на этикетке указывается название раствора, концентрация, состав.

Срок хранения: 30 суток [10].

 

 

 

 

 

4. Стабилизация  суспензий

 

Суспензия - жидкая лекарственная  форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных ЛВ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.

Лекарственные вещества, образующие суспензии, классифицируют на:

1.  Гидрофильные - висмута  нитрат основной, цинка оксид,  магния оксид, крахмал, глина белая, алюминия гидроокись, магния карбонат основной, кальция карбонат.

2. Гидрофобные

2.1. С нерезко выраженными  свойствами (терпингидрат, фенилсалицилат, стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин, тальк).

2.2. С резко выраженными  свойствами (камфора, ментол, тимол).

Суспензии гидрофильных веществ в стабилизации не нуждаются. В качестве стабилизаторов суспензий гидрофильных веществ в аптеках применяют желатозу, камеди, иногда растворы полисахаридов: крахмала, производных целлюлозы (1,0-2,0 г 5%-ного раствора на 1 г вещества), бентонит, глицерам, твины (0,1-0,2 г на 1,0г вещества), спены, молоко сухое.

В условиях аптеки чаще всего  используется желатоза – аморфный порошок желтоватого цвета со своеобразным запахом, солоноватого вкуса, легко растворима в воде (1:10).

Количество желатозы расчитывается исходя из свойств вещества.

- 0,5гр желатозы на 1гр  нерезкогидрофобного вещества;

- 1гр желатозы на 1гр  резкогидрофобного вещества.

Технология изготовления для нерезкогидрофобных веществ: в ступке измельчают лекарственное вещество, вводимое по типу суспензии, добавляем желатозу в количестве ½ от массы вещества и жидкость из прописи в количестве ½ от массы вещество+желатоза (по правилу Дерягина), измельчаем до получения первичной пульпы, добавляем частями оставшуюся жидкость, перемешиваем, переносим в отпускной флакон.

Технология для  резкогидрофобных веществ: в ступку помещают гидрофобное вещество (ментол, тимол или камфору) и добавляют ровное количество 90% этанола (трудно измельчаемые вещества), после испарения спирта добавляем желатозу в равном количестве и жидкость из прописи в количестве ½ от массы вещество+желатоза (по правилу Дерягина), измельчаем до получения первичной пульпы, добавляем частями оставшуюся жидкость, перемешиваем, переносим в отпускной флакон.

Суспензии серы: для изготовления суспензий из серы не применяются общепринятые стабилизаторы, они уменьшают фармакологическую активность серы. Используется мыло медицинское в количестве 0,1 гр\1 гр серы. Мыло стабилизирует суспензию, открывает поры кожи, способствуя глубокому проникновению серы. Данный стабилизатор должен быть указан врачом. Если не  указан – серу растирают со спиртом или глицерином.

Суспензии талька готовятся без стабилизатора благодаря его высокой дисперсности. Для гидрофилизации поверхности растирают тальк с глицерином [2].

 

Пример рецепта:

Rp.: Mentholi                    0,2

       Natrii chloride           0,5

      Aquae purificatae       100 ml

    M.D.S Наружное. Для полосканий.

 

Характеристика: выписана жидкая лекарственная форма для наружного   применения – суспензия вещества с резко выраженными гидрофобными свойствами, для стабилизации используем желатозу.

Свойства:

- ментол – бесцветные  кристаллы с сильным запахом  перечной мяты и холодящим вкусом, летуч при обыкновенной температуре, очень мало растворим в воде (1:1800);

- натрия хлорид –  белый кристаллический порошок  без запаха соленого вкуса,  легко растворим в воде (1:3).

Расчеты: С_сусп = 3%, готовят массо-объемным способом.

1гр в-ва резко гидр. 1 гр желатозы;

0,2 гр в-ва резко  гидр. 0,2 гр желатозы.

С_сум = 3%, V не учитывают.

Ментол относится к  трудно измельчаемым веществам, для  облегчения измельчения используют спирт этиловый 95%:

1гр в-ва резко гидр. 10 кап. спирта этил. 95%;

0,2 гр в-ва резко  гидр. 2 кап. спирта этил. 95%.

 

Рабочая пропись:

ментола                            0,2

спирта этил. 95%           2 кап.

желатозы                          0,2

натрия хлорида                   0,5

воды очищенной                 100 мл

V_общ = 100 мл

 

 

Технология: В подставку отмеривают 100 воды очищенной, отвешивают 0,5 натрия хлорида, растворяют при перемешивании, фильтруют во флакон для отпуска.

В ступку помещают 0,2 ментола (хранится в шкафу пахучих и  красящих, отвешивают на отдельных весах на специально отведенном для этого месте) растирают с 2 каплями спирта этилового 95%. После испарения спирта добавляют 0,2 желатозы и примерно 0,2 мл (несколько капель) раствора натрия хлорида из флакона (по правилу Дерягина). Перемешивают, получают пульпу.

Отдельными порциями добавляют оставшийся раствор, пермешивают, переносят получившуюся суспензию в отпускной флакон, укупоривают.

 

 

ППК

Дата      № рецепта

Aquae purif.         100 ml

Natrii chloridi      0,5

Mentholi               0,2

Sp. aeth. 95%  gtts II

Gelatosae             0.2

Sol. Natrii chloride  q.s     

V_общ = 100ml

  Приготовил: (подпись)

Проверил:(подпись)

Отпустил: (подпись)

 

 

Этикетки: «Наружное», «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Беречь от детей», «Перед употреблением взбалтывать».

Срок хранения: 3 суток.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Стабилизация эмульсий

Эмульсии – дисперсные системы с жидкой дисперсионной  средой и жидкой дисперсной фазой.

Эмульсии делят  на две группы.

   1. Эмульсии первого  рода, прямые (масло в воде).

   2. Эмульсии второго  рода, обратные (вода в масле).

Эмульсии должны быть однородными, стабильными при хранении, устойчивыми к механическим воздействиям, выдерживать воздействие высоких и низких температур, обеспечивать оптимальный фармакологический эффект. Нарушение устойчивости эмульсий при хранении связано с протеканием в системе коагуляции капель (их слияния, потери агрегативной устойчивости) [2].