Энзимопатии в детском возрасте. (алкаптонурия. Квашиоркор. Синдром криглера–найяра. Синдром де тони – дебре – фанкони)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

рис.7 – отложение охронотического пигмента в хряще ушной раковины

В клинической  картине алкаптонурии обращает на себя внимание серо – коричневая пигментация  и уплотнение кожи лица, характерны серо – голубая окраска и плотность ушных раковин. На склере глаз видна коричневая пигментация в виде треугольных пятнышек и точек. Отложение пигмента возможно и на конъюнктиве. Ранний признак охроноза – диффузное отложение пигмента в хрящах гортани и последующая дегенерация, что клинически проявляется болью при глотании, а рентгенологически – затемнение в области гортани [2].

2.1.2. Квашиоркор.

Клинические проявления болезни обычно сводятся к выраженным явлениям дистрофии, резкому снижению веса, проявлению отеков, изменению кожных покровов, волос, органов зрения, иногда с присоединением диспепсических явлений. Быстрота развития клинических симптомов болезни может быть различной.

Отеки являются самым типичным симптомом при  квашиоркоре. Они имеют белый  цвет, отечные ткани прозрачны, мягки на ощупь. У детей зачастую  отек сначала появляется на нижних конечностях, затем на верхних, и лишь потом на лице и животе (рис. 8) [16].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

рис.8  – отеки у детей при квашиоркоре

У больных детей  также отмечаются  характерные  изменения кожи: сухость, элементы пластинчатого шелушения. Степень бледности кожи зависит от тяжести болезни и выраженности отеков. Пигментация кожи наблюдается по всему телу, особенно резко выражена в области ягодиц и половых органов. Пигментированные участки кожи имеют темно – коричневый или чёрный цвет, они постепенно отторгаются крупными пластами, обнажая ярко - красную инфильтрированную поверхность, где очень быстро образуются язвы и эрозии, что дало повод французам назвать такого ребенка «enfant rouge» («красный ребенок»). У некоторых детей язвы располагающиеся в области ягодиц и поясницы носят характер пролежней [3].

2.1.3. Синдром де Тони – Дебре – Фанкони.

Первые признаки заболевания появляются во втором полугодии  жизни — дети вялые, гипотрофичные, аппетит резко снижен, наблюдаютсярвота, субфебрилитет, гипотония, жажда, полиурия, дегидратация. Развёрнутый симптомокомплекс формируется ко второму году жизни. Если заболевание манифестирует в 5—6 лет, то первыми признаками являются симптомы остеомаляции, деформация костей и гипокалиемические параличи. Со второго года жизни выявляют отставание физического и ителлектуального развития, происходит генерализованная декальцификация, проявляющаяся костными деформациями ног (вальгусные или варусные), грудной клетки, предплечий и плечевых костей, снижение мышечного тонуса (рис. 9). Рентгенологически выявляют деформации костей, позвоночного столба, переломы, системный остеопороз различной степени выраженности, истончение коркового слоя трубчатых костей, разрыхление зон роста, отставание темпов роста костной ткани от паспортного возраста ребёнка. Кости становятся ломкими [5].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

рис.9 – Мальчик 12 лет с болезнью де Тони – Дебре – Фанкони

При лабораторном обследовании выявляют нормо- или гипокальциемию, гипофосфатемию, повышенный уровень щелочной фосфатазы. В результате снижения реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек наблюдается гиперхлоремический ацидоз на фоне избытка паратгормона и нормо- или гипокальциемии. В биохимическом анализе мочи обнаруживают аминоацидурию, глюкозурию (при нормальных уровнях гликемии), натрийурию, гипокальцийурию на фоне гиперфосфатемии [11].

В зависимости  от тяжести клинических проявлений и метаболических расстройств выделяют два клинико-биохимических варианта болезни:

1. Первый характеризуется значительной задержкой физического развития, тяжёлым течением заболевания с выраженными костными деформациями и нередко переломами костей, резкой гипокальциемией (1,6—1,8 ммоль/л), снижением абсорбции кальция в кишечнике.

2. При втором варианте отмечают умеренную задержку физического развития, лёгкое течение с незначительными костными деформациями, нормокальциемию и нормальное усвоение кальция в кишечнике [17].

2.1.4. Синдром Криглера – Найяра.

I тип: характеризуется злокачественным прогрессирующим течением. Манифестация наступает в первые часы жизни. Клинические проявления: желтушность склер (рис. 10 ) и кожных покровов, судороги, нистагм, замедление умственного развития (билирубиновая энцефалопатия), на ЭЭГ регистрируется медленная активность в задних долях и параксизмальная активность. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. В желчи полностью отсутствует конъюгированный билирубин. В отсутствие лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи [12].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

рис. 10 – желтушность склер при синдроме Криглера - Найяра

1 фаза билирубиновой  энцефалопатии.

В первой фазе энцефалопатии  наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким с длительными периодами остановки. Могут отмечаться: монотонный крик, срыгивания, рвота, «блуждающий взгляд». Наблюдается цианоз.

2 фаза билирубиновой  энцефалопатии.

Вторая фаза продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются  ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом. Характерно вынужденное положение тела с «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулаки кистями. Ребенок пронзительно кричит, у него отмечается выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение видимой реакции на звук, сосательного рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги.

3 фаза билирубиновой энцефалопатии.

Третья фаза период ложного благополучия. Явления  спастичности полностью или частично исчезают.

4 фаза билирубиновой  энцефалопатии.

В четвёртой  фазе (на 3-5 месяце жизни) формируются  стойкие неврологические нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие звуковые раздражители; не следит за игрушкой [24].

Смерть пациентов  при синдроме I типа обусловлена  развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни. В редких случаях больные с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста [29].

II тип: занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера-Найяра I типа и синдромом Жильбера. Манифестация наступает несколько позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет. У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с 1 типом, но менее тяжёлые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюгуронид. Проба с фенобарбиталом положительна [12].

 

 

 

РАЗДЕЛ III. Лечение энзимопатий

3.1 Характер лечения энзимопатии

Достижения энзимологии находят все большее применение в медицине, в частности в профилактике, диагностике и лечении болезней. Успешно развивается новое направление энзимологии – медицинская энзимология, которая имеет свои цели и задачи, специфические методологические подходы и методы исследования. Медицинская энзимология развивается по трем главным направлениям, хотя возможности применения научных достижений энзимологии в медицине теоретически безграничны, в частности в области энзимопатологии, энзимодиагностики и энзимотерапии [26].

Область исследований энзимопатологии  является теоретической, фундаментальной частью патологии. Она призвана изучать молекулярные основы развития патологического процесса, основанные на данных нарушения механизмов регуляции активности или синтеза индивидуального фермента или группы ферментов. Обладая высокой каталитической активностью и выраженной органотропностью, ферменты могут быть использованы в качестве самых тонких и избирательных инструментов для направленного воздействия на патологический процесс. Как известно, из более чем 5000 наследственных болезней человека молекулярный механизм развития выяснен только у 2-3 десятков. Считают, что развитие болезни чаще всего связано с наследственной недостаточностью или полным отсутствием синтеза одного-единственного фермента в организме больного. Иногда болезни называют также энзимопатиями. Так, галактоземия – наследственное заболевание, при котором наблюдается ненормально высокая концентрация галактозы в крови [25]. Болезнь развивается в результате наследственного дефекта синтеза фермента гексозо – 1 – фосфат - уридилтрансферазы, катализирующего превращение галактозы в легкометаболизируемую глюкозу. Причиной другого наследственного заболевания – фенилкетонурии, сопровождающейся расстройством психической деятельности, является потеря клетками печени способности синтезировать фермент, катализирующий превращение фенилаланина в тирозин.

Энзимопатология успешно  решает и проблемы патогенеза соматических болезней. Созданы крупные научные центры и научно-исследовательские институты, в которых ведутся работы по выяснению молекулярных основ атеросклероза, злокачественного роста, ревматоидных артритов и др. Нетрудно представить огромную роль ферментных систем или даже отдельных ферментов, нарушение регуляции активности и синтеза которых приводит к формированию или развитию патологического процесса [20].

Второе направление медицинской энзимологии – энзимодиагностика – развивается по двум путям. Один путь – использование ферментов в качестве избирательных реагентов для открытия и количественного определения нормальных или аномальных химических веществ в сыворотке крови, моче, желудочном соке и др. Другой путь – открытие и количественное определение самих ферментов в биологических жидкостях при патологии. Оказалось, что ряд ферментов появляется в сыворотке крови при распаде клеток. Для диагностики органических и функциональных поражений органов и тканей широко применяются отдельные ферментные тесты, выгодно отличающиеся от других химических диагностических тестов, используемых в клинике, высокой чувствительностью и специфичностью. Известно около 20 тестов, основанных на количественном определении активности ферментов (и изоферментов), главным образом в крови (реже в моче). Следует отметить, что из огромного числа ферментов (более 3500), открытых в природе (частично и в организме человека), в диагностической энзимологии используется лишь ограниченный набор ферментов и для весьма небольшого числа болезней [13]. Существует большой градиент концентрации ферментов между внутриклеточными и внеклеточными частями тела. Поэтому любые, даже незначительные, повреждения клеток (иногда функциональные расстройства) приводят к выделению ферментов во внеклеточное пространство, откуда они поступают в кровь. Механизм гиперферментации (повышенное содержание ферментов в крови) до конца не расшифрован. Повышение уровня внутриклеточных ферментов вплазме крови прямо зависит от природы повреждающего воздействия, времени действия и степени повреждения биомембран клеток и субклеточных структур органов. В оценке ферментных тестов для диагностических целей особое значение имеет знание периода полужизни (полураспада) в плазме крови каждого из диагностических ферментов, что делает важным выбор точного времени для ферментного анализа крови. Весьма существенным является также знание особенностей распределения (топографии) ферментов в индивидуальных органах и тканях, а также их внутриклеточной локализации [21].

В последнее время  стали применять ферменты рестрикции – специфические эндонуклеазы , катализирующие разрывы межнуклеотидных связей ДНК, для диагностики фенилкетонурии, α- и β-талассемии и других наследственных болезней человека. Метод основан наполиморфизме рестрикционных фрагментов ДНК.

Из представленных данных следует, что диагностическая энзимология может служить основой не только для постановки правильного и своевременного диагноза болезни, но и для проверки эффективности применяемого метода лечения [23].

Дальнейшее развитие диагностической энзимологии преимущественно  идет по двум перспективным направлениям медицинской энзимологии: по пути упрощения и рациональной модификации уже испытанных методов и по пути поиска новых органоспецифических (тканеспецифических) ферментов и изоферментов.

Третье направление  медицинской энзимологии – энзимотерапия, т.е. использование ферментов и модуляторов (активаторов и ингибиторов) действия ферментов в качестве лекарственных средств, имеет пока небольшую историю. До сих пор работы в этом направлении почти не выходят за рамки эксперимента. Исключение составляют некоторые про-теиназы: пепсин, трипсин, химотрипсин и их смеси (абомин, химопсин), которые применяют для лечения ряда болезней пищеварительного тракта. Помимо протеиназ, ряд других ферментов, в частности РНКаза, ДНКаза, гиалуронидаза, коллагеназы, эластазы, отдельно или в смеси с протеиназами используются при ожогах, для обработки ран, воспалительных очагов, устранения отеков, гематом, келоидных рубцов, кавернозных процессов при туберкулезе легких и др. Ферменты применяются также для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, растворения сгустков крови. В нашей стране разработан первый в мире препарат иммобилизованной стрептокиназы, рекомендованный для лечения инфаркта миокарда. Калликреины – ферменты кининовой системы используются для снижения кровяного давления [28].

Важной и многообещающей областью энзимотерапии является применение ингибиторов ферментов. Так, естественные ингибиторы протеиназ (α₁-трипсин, α₁-химотрипсин, α-макроглобулин) нашли применение в терапии острых панкреатитов, артритов, аллергических заболеваний, при которых отмечается активация протеолиза и фибринолиза, сопровождающаяся образованием вазоактивных кининов.

В последнее время  получило признание применение в  онкологической клинике ферментов бактериальной природы в качестве лекарственных средств. Широко используется L-аспарагиназа (выпускается в промышленных количествах) и L-глутаминаза для лечения острых и хронических форм лейкозов и лимфогранулематозов. Более десятка описанных в литературе бактериальных ферментов испытаны в основном на животных с перевивными опухолями или на раковых клетках опухолей человека и животных, выращенных в культуре ткани. Основными постулатами применения ферментов в онкологии являются различия в метаболизме клеток опухолей по сравнению с обменом в нормальной, здоровой, клетке. В частности, современные стратегия и тактика энзимотерапии опухолевых поражений учитывают разную чувствительность нормальных и опухолевых клеток к недостатку (дефициту) незаменимых (так называемых эссенциальных) факторов роста. К таким ростстимулирующим факторам относятся не только пищевые факторы (витамины, незаменимые аминокислоты, макро- и микроэлементы), но и ряд так называемых заменимых веществ, включая заменимые аминокислоты, к недостатку которых опухолевая клетка оказывается в силу особенностей ее обмена более чувствительной, чем нормальная. Лечебный эффект, например, L-аспарагиназы и L-глутаминазы (аспа-рагин) при лейкозах, вероятнее всего, объясняется необратимым распадом как глутамина, так и аспарагина. Оказалось, что опухолевые клетки для своего роста и размножения нуждаются в аминокислотах из организма, поскольку сами лишены способности синтезировать амиды аминокислот, в то время как нормальные клетки наделены этой способностью. Был сделан вывод о том, что амидный азот глутамина и аспарагина выполняет в клетках ряд уникальных функций, которые лучше выяснены для глутамина. В частности, амидный азот глутамина оказался абсолютно необходимым и не заменимым другими аминокислотами источником атома азота минимум в 10 реакциях синтеза, например, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, соответственно ДНКи РНК, АТФ, ге-ксозаминов, гистидина и др. Таким образом, не лишена основания гипотеза, что любой фермент или агент, катализирующий необратимое расщепление незаменимого для опухолевой клетки пищевого фактора (включая аминокислоты), может в принципе быть применен в энзимотерапии опухолей, если будут устранены ограничения, связанные с белковой природой фермента. В оценке эффективности ферментов в экспериментальной и клинической онкологии имеется немало противоречий и очень много пробелов. Положительные результаты, отмеченные в ряде случаев, вселяют надежду, что приготовление стандартных ферментных препаратов (включая создание иммобилизованных форм) в промышленных масштабах и их разумное применение в клинике, организованное на строгой научной основе, несомненно дадут в руки врачей еще одно ценное оружие в борьбе с опухолевыми заболеваниями человека [29].