Лабораторный регламент производства раствора атропина сульфата 0,1% для инъекций (на 1000 л в ампулах по 1 мл)

Испытание выполняют  в условиях, не допускающих загрязнения посторонними эндотоксинами.

Оборудование 

Всю стеклянную посуду и  другую термоустойчивую аппаратуру депирогенизируют в сухожаровом шкафу с использованием процесса с подтвержденной эффективностью. Общеприняты минимальные значения времени и температуры обработки, составляющие 30 минут и 250 С, соответственно. При использовании пластиковой аппаратуры, например, микротитрационных планшетов и наконечников для автоматических пипеток, следует продемонстрировать отсутствие на ней поддающихся определению эндотоксинов и мешающих факторов.

  

ПРИНЦИП ГЕЛЬ-ТРОМБА (МЕТОДЫ А)

Гель-тромб-методы позволяют  определять наличие и количество эндотоксинов и основываются на эффекте свертывания лизата в присутствии эндотоксинов. Концентрация эндотоксинов, требующаяся для свертывания лизата в стандартных условиях, представляет собой указанную на этикетке чувствительность лизата. Для обеспечения точности и достоверности испытания указанную чувствительность  лизата  следует  подтвердить,  а  также  провести  испытание  на  мешающие факторы, описанное в подразделе 1. «Предварительные испытания».

1. ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ 

(i) Подтверждение заявленной  чувствительности лизата

Перед использованием лизата в испытаниях указанную на этикетке чувствительность, выраженную в МЕ/мл, следует подтвердить в четырех повторностях. Подтверждение чувствительности лизата выполняют при использовании новой партии лизата или при любом изменении экспериментальных условий, способном повлиять на результат испытания.

Готовят стандартные  растворы не менее, чем четырех концентраций.

В каждой из пробирок смешивают  раствор лизата с равным объемом  одного из стандартных растворов (например, по 0,1 мл каждого). Если используются одноразовые флаконы или ампулы с лиофилизированным лизатом, растворы добавляют непосредственно в ампулу или флакон. Реакционную смесь инкубируют в течение определенного периода, в соответствии с рекомендациями производителя лизата (обычно 37±1 С в течение 60±2 минут), избегая вибрации. Исследуют целостность геля: при использовании пробирок каждую из них по очереди извлекают из инкубатора и переворачивают одним плавным движением приблизительно на 180 . Если образуется твердый гель, остающийся на своем месте после переворачивании,  результат  записывают  как  положительный.  Результат  отрицательный, если неповрежденного геля не образуется.

Результаты испытания  считают достоверными, если низшая концентрация стандартных растворов во всех повторностях дает отрицательный результат.

2. ПРЕДЕЛЬНОЕ ИСПЫТАНИЕ  (МЕТОД А) 

Методика 

Готовят растворы A, B, C и D в соответствии с Таблицей 2.6.14.-2 в ГФ РБ и выполняют испытание для этих растворов в соответствии с указаниями подраздела 1.

Предварительные  испытания. Подтверждение чувствительности  лизата,  указанной на этикетке».

Растворы А и В (положительный  контроль с препаратом) готовят в разведениях не выше МДР и обрабатывают в соответствии с указаниями подраздела «1.

Предварительные испытания. Определение мешающих факторов». Растворы В и С (положительные контроли) содержат стандарт эндотоксина в концентрации, соответствующей двукратной заявленной чувствительности. Раствор D (отрицательный контроль) представляет собой воду для ИБЭ.

Интерпретация

Результаты  испытания  считают  достоверными,  если  положительные  контрольные растворы В и С в обеих повторностях дают положительный результат, а раствор D – отрицательный результат.

Испытуемый препарат выдерживает испытание, если для раствора А в обеих повторностях получен отрицательный результат.

Если для раствора А в обеих повторностях получен положительный результат:

- если при этом испытуемый  раствор разбавлен до МДР, он не выдерживает испытание,

- если степень разведения  препарата менее МДР, испытание повторяют с использованием разведения, не превышающего МДР.

В случае, если для одной  из повторностей раствора А получен положительный результат, а для другой – отрицательный, испытание повторяют. Испытуемый препарат выдерживает испытание, если в повторном эксперименте для раствора А в обеих повторностях получен отрицательный результат.

 

ТП 5. Этикетирование.

 

Нанесение надписи на ампулы производится на полуавтомате, устройство которого изображено на рисунке 10.

В бункер 7 загружают ампулы и барабаном подачи 8 направляют к офсетному цилиндру, на котором  нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр 5 , вращаясь в ванне с быстровысыхающей краской для глубокой печати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля 4 и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в глубине надписи. При контакте надпись наноситься на ампулу, быстро высыхает.

Упаковка (УМО)

По 1 мл в ампулы нейтрального стекла АС-3 по ГОСТ 64-2-435-85.По 10 ампул в коробки из картона по ГОСТ 7333-89. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул по ТУ 64-0405-05-92. На коробку наклеиваю этикетку из бумаги этикетной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87. Транспортная упаковка в соответствии с ГОСТ 17768-90.

Материальный баланс.

Solutio Atropini sulfatis 0,1 % - 1ml

 

Состав	На 1000мл	На 1000000мл
Атропина сульфата	1,0 г	1000,0 г
Раствор соляной кислоты	10,0 мл	10000,0 мл
Вода для инъекций	до 1000мл	до 1000000мл
Количество ампул	1000шт.	1000000шт.

 

Номинальный объем ампулы – 1.0 мл.

Объем заполнения – 1.1 мл.

Соответственно:

Состав	На 1000000мл
Атропина сульфата (А)	1100,0 г
Раствора соляной кислоты (В)	11000,0 мл
Вода для инъекций (С)	1100000мл
Количество ампул (Г)	1000000 шт.

 

Материальные потери (%):

Приготовление раствора	0,1%
Ампулирование	0,2%
Стерилизация	0,3%
Контроль качества	0,4%
Этикетирование	0,1%

 

                    Потери на стадиях производства:

ТП1. Приготовление раствора

а)       1100-100%

          А-0,1%

          1100-1,1=1098,9

в)       11000-100%

           В-0,1%

           11000-11=10989  

с)        1100000-100%

            С-0,1%

            1100000-1100=1098900

ТП2. Ампулирование

а)        1098,9-2,198=1096,702 

в)        10989-21,978=10967,022

с)        1098900-2197,8=1096702,2

г)         1000000-2000=998000

ТП3. Стерилизация

а)        1096,702-3,29=1093,412

в)        10967,022-32,9=10934,122

с)       1096702,2-3290,1=1093412,1

г)         998000-2994=995006

                        ТП4. Контроль качества

а)        1093,412-4,374=1089,038

в)        10934,122-43,74=10890,385

                       с) 1093412,1-4373,648=1089038,5

                        г)         995006-3980=991026

      ТП5. Этикетирование

а)         1089,038-1,089=1087,95  

в)        10890,385-10,889=10879,495

с)         1089038,5-1089,04=1087949,5

г)          991026-99102=990035

Потери по атропину сульфату: 1100,0 - 1087,95 = 12,05 (г)

 Уравнение материального  баланса: 1100,0 = 1087,95 +12,05

 Технологический выход  (n): n = 1087,95 / 1100,0*100% = 98,9 (%)

 Технологические траты  (Е): Е = 12,05 / 1100,0*100% = 1,095 (%)

 Расходный коэффициент  (К_расх.): К_расх  = 1100,0 / 1087,95 = 1,011

 

 Потери по раствору соляной кислоты:11000,0 - 10879,495 = 120,505 (мл)

 УМБ: 11000,0 = 10879,495 +120,505

 n = 10879,495 / 11000,0*100% = 98,9 (%)

 Е = 120,505 / 11000,0*100% = 1,0955 (%)

 К_расх.: 11000,0 / 10879,495 = 1,011

 

 Потери по воде для инъекций: 1100000,0 – 1087949,5 = 12050,5 (мл)

 УМБ: 1100000,0 = 1087949,5 +12050,5

 n = 1087949,5 / 1100000,0*100% = 98,9 (%)

 Е = 12050,5 / 1100000,0*100% = 1,0955 (%)

 К_расх.: 1100000,0 / 1087949,5 = 1.011

 

 Потери по количеству ампул: 1000000 – 990035 = 9965 (шт.)

 УМБ: 1000000 = 990035 + 9965

 n = 990035 / 1000000*100% = 99,0 (%)

 Е = 9965 / 1000000*100% = 0,9965 (%)

 К_расх.: 1000000 / 990035 = 1,01

 

Расходная пропись:

Атропин сульфат: 1100,0*1,01 = 1112,1 (г)

Раствор соляной кислоты: 11000,0*1,011 = 11121,0 (мл)

Вода для инъекций: 1100000,0*1,011 = 1112100,0 (мл)

Количество ампул: 1000000*1,01 = 1010000 (шт.)

 

 

 

 

 

 

 

Итого:

 

Израсходовано		Потери	Получено
Наименование	Количество		Наименование	Количество
Атропина сульфата	1112,1 (г)	12,1 (г)	Solutio Atropini sulfatis 0.1% -1ml	1000000 ампул
Раствора соляной кислоты	11121,0 (мл)	121 (мл)
Вода для инъекций	1112100,0 (мл)	12100(мл)
Количество ампул	1010000 (шт.)	9965 (шт.)

 

 

 

Переработка и обезвреживание отходов  производства.

В процессе производства растворы атропина сульфата для инъекций отходов не образуют.

Контроль производства.

Обязанность по контролю и управлению технологическим процессом  возлагается на главного инженера соответствующим приказом руководства.

Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария.

Правила по технике безопасности, пожарной безопасности, а так же производственной санитарии утверждаются соответствующими СНиП, правилами по технике безопасности.

Охрана окружающей среды.

В процессе производства не образуется продуктов, загрязняющих окружающую среду.

Перечень производственных инструкций.

Со всеми работниками, участвующими в производственном процессе, а так же участвующими во вспомогательных работах должен быть проведен обязательно первичный инструктаж по всем нормам и правилам и, при необходимости, повторный. Без соответствующего инструктажа работник не имеет право занимать свое рабочее место

Технико-экономические нормативы.

Вся техника, участвующая в процессе производства, должна иметь паспорт соответствия завода-производителя по технико-экологическим  нормативам.

 

                               

 

Информационные материалы.

 

1. Иванова Л.А. Технология лекарственных форм. М: Медицина, 1991, Т.2.
2. Ищенко В.И. Промышленная технология лекарственных средств. Витебск, 2003.
3. Муравьев И.А. Технология лекарств. М: Медицина, 1980, Т.2.
4. ГФ РБ. В 3 томах. Т. 2. Контроль качества вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья / УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» ; под общ. ред. А. А. Шерякова – Молодечно: «Победа», 2008. - 472 с.
5. ГФ РБ. В 3 томах. Т. 3. Контроль качества фармацевтических субстанций / МЗ РБ, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»; под общей редакцией А. А. Шерякова – Молодечно: «Победа», 2009. - 728 с.
6. Елисеева Ю.Ю. Полный справочник фармацевта.- М: Издательство Эксма, 2006.
7. Конспект лекций.